JAMA子刊：“试管婴儿”出生的孩子更易患癌！迄今亚洲人群的最大队列研究

适龄夫妻不孕不育率的增加使得辅助生殖技术的应用上升。 据统计，20年前我国的不孕不育发病率为2.5%~3%，近年来已升至12.5%~15%。 

“试管婴儿”的出现，为不孕不育症的治疗开辟了新途径，同时让不孕不育的夫妇实现了“为人父母”的梦想。 “试管婴儿”技术如今已经成为主流的辅助生育手段。 

据报道，截至2020年全球已有超过600万人通过试管婴儿技术出生。

有研究预测，到2100年，借助体外受精（IVF）技术诞生的人数可能达到全球总人口的3.5%（约4亿人）。 像任何新生事物一样，IVF技术在给人类带来福音的同时，有关“试管婴儿”健康风险的担忧声音也不绝于耳。 比如， “试管婴儿”技术会不会让儿童肿瘤发病率增加呢？ 

根据国际儿童协会报道，儿童恶性肿瘤已经成为除意外伤害外，造成儿童死亡的第二大原因。儿童恶性肿瘤是指儿童时期发生的恶性肿瘤，包括血液系统恶性肿瘤和非血液系统恶性肿瘤，其中白血病占30%，脑肿瘤占25%，淋巴瘤占15%。 

我国儿童（0~14岁）肿瘤发病率为12/10万，发病率以每年2.8%的速度显著增加（P<0.05），死亡率下降不明显；男孩发病率、死亡率均高于女孩；城市发病率高于农村，但死亡率低于农村。 

近日， 国立阳明交通大学简莉盈教授团队 开展的一项来自 全台湾地区230万个三人家庭 的巢式病例对照研究，发表在JAMA Network Open上，标题为“Assisted Reproductive Technology and Risk of Childhood Cancers”。 这也是目前关于辅助生殖技术与儿童肿瘤发病率亚洲人群的最大队列研究。  

结果显示：以生育力低下的非辅助生殖技术组为参照，辅助生殖技术组的整体儿童癌症风险、白血病风险、肝肿瘤风险分别升高了42%、88%、141%。

该研究纳入了2004年1月1日至2017年12月31日期间台湾2308016名符合条件出生的孩子，其中共确定了1880名儿童癌症患病儿童。

自然妊娠组（n=1794555）

父母生育力低下的非辅助生殖技术组（n=466309）

辅助生殖技术组（n=47152）

从孩子出生后开始随访，孩子确诊为儿童癌症、符合排除标准、孩子在随访期内死亡或者达到随访终止期（2017年12月31日），上述四项满足任意一项即终止随访。

纳入人群中，父亲的平均年龄为33.28岁，母亲的平均年龄为30.83岁；出生的男、女孩各占52.06%和47.94%。

结果显示： 辅助生殖技术组的整体儿童癌症发病率最高（203.1/100万人年） ，其中白血病、肝肿瘤、视网膜母细胞瘤、肾肿瘤发病率与其他两组孩子相比也最高。 

研究人员调整了父母年龄、孩子的出生年份和性别、家庭收入、城市化水平和流产史后，以自然妊娠组为参照， 辅助生殖技术组的整体儿童癌症风险显著增加58%，患白血病风险显著增加110%，患肝肿瘤风险也显著增加171%。 

而在自然妊娠组与父母生育力低下的非ART组里，两组的儿童癌症发病风险是相类似的。 以生育力低下的非ART组 为参照， 辅助生殖技术组的整体儿童癌症风险、白血病风险、肝肿瘤风险也分别升高了42%、88%、141%。 

此外，其他类型的儿童癌症发病风险在这三组之间没有统计学差异。 ART：辅助生殖技术 其实，有关“试管婴儿”健康风险的担忧不止这项研究。 

2020年10月，美国密歇根州立大学和北卡罗莱纳大学等机构的研究人员在《美国医学会杂志》子刊JAMA Network Open 杂志发表了一项题为：Assessment of Birth Defects and Cancer Risk in Children Conceived via In Vitro Fertilization in the US的研究论文。 

论文指出， 在有出生缺陷的孩子中，那些通过IVF受孕的孩子比自然受孕的孩子患癌症的风险更大。 该项研究一共选取了美国四个州的儿童数据，包括：马萨诸塞州、纽约、北卡罗来纳州和得克萨斯州，对自然生产的儿童和试管婴儿就出生缺陷和癌症进行了队列研究，其中包括1000639名孕妇自然生产的儿童和52776名通过试管婴儿技术生产的儿童。 

这项研究从2004年开始，到2016年结束（其中2004~2016年在马萨诸塞州和北卡罗莱纳州，2004~2015年在纽约州，2004~2013年在得克萨斯州）。

对儿童的平均随访时间为5.7年，对这些儿童的数据分析长达5个月。

通过评估和设计模型，研究人员发现先天缺陷的数量与儿童罹患癌症的风险增加有关。IVF受孕的孩子比自然受孕的孩子患癌的风险高2倍。 

对于这个现象，研究人员给出的一些可能的机制。

首先，可能和试管婴儿培养过程中的表观遗传学相关。   

在癌症的发生发展中，表观遗传学的改变都会起到很大的推动作用。当使用体外培养技术的时候，可能会导致基因表达出现变化，这将有可能导致出生缺陷和癌症发病率提高。 

其次，也可能和在做体外培养的时候，细胞出现的变异有关。   

这时候导致癌症出现的原因就可能和细胞发生突变有关，因此对胚胎进行全基因组测序后再进行胚胎植入可以有效地避免一些儿童型癌症的出现，比如神经母细胞瘤等。 同时，在很多人的观念里面，癌症就是癌症。但是实际上成人癌症和儿童肿瘤有着很大的区别。   

和成人癌症发生过程中存在很多诱因不同，儿童肿瘤发病机制复杂   ，具体发病机制目前尚不清楚，普遍研究认为可能与遗传及环境（生活环境、生物、物理、化学因素）有关。

例如视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、肾母细胞瘤可能与遗传因素相关；急性淋巴细胞白血病、急性髓系细胞白血病、脑肿瘤可能和环境危险因素相关。 图片来源：Cancer Discovery 儿童肿瘤能否治愈的关键，除了取决于肿瘤自身特性外，更重要在于患儿能否获得早期诊断和及时规范的治疗。 

新一代高通量测序技术促进了儿童癌症基因组学研究的快速发展，已为癌症诊断、预测预后、确定治疗靶点或治疗耐药等提供了重要的参考价值。 

迄今为止，大多数儿童癌症基因组学研究都集中在高危疾病患者，包括难以治疗或复发/难治性癌症类型。 在遗传和胚系变异的背景下，不同儿童癌症类型都有独特的体细胞改变组合。 

美国圣犹大儿童研究医院研究团队在Cancer Discovery曾发表题为“Genomes for Kids: The scope of pathogenic mutations in pediatric cancer revealed by comprehensive DNA and RNA sequencing”的文章，报道了一个基于全基因组测序（WGS），全外显子组测序（WES）和转录组测序（RNA-seq） 三平台的联合分析策略。

希望成为评估和管理新诊断的儿童以及复发或难治性癌症的重要辅助手段。 

作者：医世象 叶子，转载请联系授权。

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