EB病毒的免疫监视，辅助T细胞转换为杀手T细胞防止癌症

潜伏感染少数B细胞维持的EB病毒，2种T细胞承担免疫监视

日本广岛大学于2022年9月1日宣布，对抑制感染EB病毒的细胞的重要T细胞进行了分析，在使用小鼠及人类细胞的培养实验中，确认了识别EB病毒感染细胞并活性化的辅助T细胞将功能转换为与本来功能不同的杀手T细胞。该研究由该研究生院医学系科学研究科免疫学、该研究科儿童科学、马克斯代尔布鲁克分子医学中心（德国）、夏利特柏林医科大学（德国）等研究小组进行。研究成果刊登在《Cancers》上。

EB病毒是成人9成左右有感染史，潜伏感染人的癌症病毒。在幼儿中的感染几乎都是无症状的，但是在成人期的首次感染会引起比较严重的传染性单核球症。从感染中恢复后，EB病毒潜伏感染极少数B细胞并维持一生。通常在免疫细胞的监视下，感染细胞的增殖被抑制（免疫监视），但如果陷入免疫抑制状态（脏器移植、HIV感染、加龄性免疫缺陷、先天性基因异常等），病毒就会再次活性化，有时会引起慢性炎症和肿瘤而致命。近年来，首次感染的高龄化和各种自身免疫疾病的关联被指出。EB病毒感染携带者在整个社会以及与之相关的疾病涉及多个方面，因此社会影响很大。主要负责免疫监测的主要有两种T细胞，即CD4阳性T细胞，称为辅助T细胞，CD8阳性T细胞，称为杀手T细胞。各自作为司令塔辅助免疫反应的作用和武装化杀死并排除感染病毒等的细胞的作用被认为是区分功能的。

在感染EB病毒的许多人中，获得特异性免疫，从而几乎终生抑制病毒感染细胞。到目前为止，在被称为辅助T细胞的CD4阳性T细胞群中，暗示存在具有细胞伤害活性的T细胞，但对EB病毒感染细胞特异性诱导的这些细胞的实际状态和分子水平的特征不太清楚。

对辅助T细胞也确认了高的细胞伤害活性，T细胞分化的方向根据病毒感染等环境因素也可塑性地决定

此次，对模仿EB病毒感染的小鼠细胞，分别从CD4阳性T细胞和CD8阳性T细胞分化诱导特异性效应器T细胞，对它们的表型和细胞伤害活性进行了比较研究。结果确认，无论哪种细胞种都诱导出显示效应子记忆样表型的T细胞，均具有极高的细胞伤害活性。同样的结果在使用人的外周血T细胞和EB病毒感染B细胞的实验中也得到了确认。

本次发现的细胞伤害性CD4阳性T细胞与一般的杀手T细胞一样，高表达了格兰酶、帕福林等细胞伤害分子，再刺激后立即使脱颗粒标记CD107a上升等强烈提示了通过表皮素-凝血酶途径发挥细胞伤害功能的可能性。有趣的是，这两个T细胞群不仅在与细胞伤害活性相关的基因群中，而且在整个基因中显示出非常相似的表达模式。

此外，还发现作为控制基因表达的转录因子的T-bet的表达在蛋白质水平上与凝血酶B和泛素很好地相关。综上所述，认为EB病毒特异性细胞伤害性CD4阳性T细胞的分化可能受与一般的杀手T细胞CD8阳性T细胞共同的机制控制。这表明这种分化的方向并不一定局限于T细胞的种类，也有可能是由病毒感染等环境因素可塑性决定并诱导的。

EB病毒潜伏感染的细胞具备癌化的能力。因此，作为对癌症的免疫监视的模型，至今为止对EB病毒感染细胞的免疫监视机构也进行了精力充沛的研究。“今后有必要明确在EB病毒相关以外的癌症中CD4阳性细胞伤害性T细胞是否被诱导，以及它们在多大程度上对癌症的免疫监视做出了贡献等。另外，任意诱导CD4阳性细胞伤害性T细胞的技术的开发，有可能给癌症治疗带来新的选择。”研究小组说。

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