残余胆固醇及研究现状

作者：同济大学附属东方医院胶州医院---王晓燕

近年来，残余胆固醇( remnant cholesterol，RC) 引起的残余风险被欧美国家高度重视。多中心研究表明，RC在动脉粥样硬化性心脏病、支架内再狭窄、主动脉瓣狭窄、亚临床肾损伤、深静脉血栓、急性缺血性卒中、急性脑梗死、Ⅱ性糖尿病、多囊卵巢综合征等多种疾病中，相比于传统血脂四项( TC、TG、HDLC、LDLC) 有着重要且独立的预测价值。

RC 的 概 念 

目前，RC并无统一的定义。2019年欧洲动脉粥样硬化协会血脂异常管理指南中建议使用TC减去HDLC及LDLC来计算RC［1］。至此，RC可以理解为所有富含甘油三酯脂蛋白(triglyceride-rich lipoprotein，TRL)中的胆固醇含量，即空腹状态下IDL和VLDL中的胆固醇含量与非空腹状态下乳糜微粒(chylomicron，CM)中的胆固醇含量之和。由于大多数人全天都是有规律地进食，因此非空腹的脂质浓度可能会更好地反映人体血液中平均的脂质水平。以下图为例：RC=TC-HDL-LDL=0.33mmol/L。

RC 与 IHD  

丹麦一项历经34年随访，纳入73513例，终点为IHD 的大规模前瞻性临床研究发现［2］，非空腹RC每升高1 mmol /L，IHD的风险将增加2.8倍，且这一结果与HDLC的水平无关。另一项采取孟德尔随机化的研究方法，对存在 ApoA5 基因遗传变异的高甘油三酯血症的患者进行RC水平的上升是否与心肌梗死相关，所得到的结论与观察性研究一致，空腹RC每升高1倍，患者心肌梗死风险增加2.23倍［3］。

无论是观察性研究还是遗传性研究，都为非空腹RC升高导致IHD 的结局提供了确切的依据，且这种致病风险似乎比传统意义上的 LDLC更高。

RC 与 ISR  

目前， LDLC 控制在理想标准的前提下，ISR 的发生率依然在 3% ～20%之间， 这就提示在ISR的发生因素中，仍有其他危险因素未被发现。随着RC对As及CAD的影响逐渐被重视，已有部分研究着眼于RC与ISR之间的关系。一项纳入2701例CAD合并2型糖尿病的观察性队列研究表明，RC是ISR发生的独立危险因素［4］。

RC 与 主动脉瓣狭窄  

一项纳入了哥本哈根108559例丹麦白种人的前瞻性队列研究通过测定其血浆TG、RC及16种遗传变异基因，结果表明在经过多因素Cox回归后，与RC水平＜0.5mmol /L的患者相比，RC水平在0.5～ 0.9mmol /L、1.0 ～ 1.4 mmol /L、1.5 ～1.9 mmol /L、以及≥2.0 mmol /L的患者其风险比为1.06、1.31、1.43、1.48，遗传性分析也与观察性研究的结论一致［5］。这项大规模的前瞻性队列研究证实了高水平的 RC 是促进主动脉瓣狭窄发生的重要因素之一。

RC 与 高血压  

KASAHARA A等研究证实，血压正常的人群若伴有高水平的RC，那么其10年后发生高血压的风险会明显增加［6］。

RC 与 亚临床肾损伤  

张玺［7］等一项2342名受试者的研究表明，残余胆固醇与uACR呈正相关(r=0.081，P<0.001)，而与eGFR呈负相关(r=-0.091，P<0.001)。多元logistic回归分析显示，在校正多种混杂因素后，残余胆固醇与SRD发生风险存在相关性[OR(95%CI)=1.387(1.113-1.728)，P<0.001]。进一步亚组分析显示残余胆固醇与女性发生SRD风险显著相关而与男性无关。

RC 与 深静脉血栓  

杨士亮[8]等研究显示，RC水平升高[3.143(1.081,9.314),P<0.05]显著增加了下肢DVT发病风险。

RC 与 AIS  

RC作为非传统的血脂指标，与AIS发病密切有关。RC水平升高可通过动脉粥样硬化、激活炎症反应、血栓形成、促进骨髓增生活跃、引发胰岛素抵抗等机制促进AIS的发病。

RC 与 T2DM  

多项研究显示，高RC水平可能是糖尿病脂质代谢异常的重要特征，RC可能是影响糖尿病发展的重要因素之一。另外，T2DM的慢性炎症与RC有关，TRL在被脂蛋白脂肪酶（LPL）降解代谢过程中，可以产生游离脂肪酸、单酰甘油等，造成炎症反应 [9]。

RC 与 PCOS  

PCOS患者RC明显升高，且与胰岛素抵抗程度相关，TG、CHO、LDL、HDL等代谢异常是导致ＲC升高的主要因素，RC升高可能是PCOS远期并发症的原因[10]。

专家点评

Expert comments

同济大学附属东方医院胶州医院检验科

主任技师  李玉杰

越来越多的证据表明，RC 能够汇聚多种促动脉粥样硬化( atherosclerosis，As)因子，包括单核细胞活化、促炎症细胞因子上调和促血栓形成因子生成增加。虽然RC是富含甘油三酯的脂蛋白中的胆固醇含量，但是TG本身不太可能是As的原因，因为TG可被体内大多数细胞所降解，因此不会在斑块中积累。而TRL中的胆固醇(即RC)更有可能是导致一系列心血管疾病的主要原因。因此，在实际临床诊疗中，LDLC控制在理想指标，仍有RC导致的残余风险存在。

参考文献

［1］FRANCOIS M，BAIGENT C，ALBERICO L C，et al． 2019 ESC/EAS guidelines for themanagement of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk［J］． Russian J Cardiol，2020，25(5) : 3826．

［2］VARBO A，BENN M，TYBJRG-HANSEN A，et al． Remnant cholesterol as a causal risk factor for ischemic heart disease［J］． J Am Coll Cardiol，2013，61 (4) : 427-436．

［3］JORGENSEN A B，FRIKKE-SCHMIDT R，WEST A S， et al． Genetically elevated non-fasting triglycerides and calculated remnant cholesterol as causal risk factors for myocardial infarction ［J］． Eur Heart J， 2013， 34 (24) : 1826．

［4］QIN Z，ZHOU K，LI Y P，et al． Remnant lipoproteins play an important role of in-stent restenosis in type 2 dia- betes undergoing percutaneous coronary intervention: a single-centre observational cohort study［J］． Cardiovasc Diabetol，2019，18(1) : 11．

［5］ KALTOFT M，LANGSTED A，NORDESTGAARD B G． Triglycerides and remnant cholesterol associated with risk of aortic valve stenosis: mendelian randomization in the Copenhagen General Population Study［J］． Eur Heart J，2020，41(24) : 2288-2299．

［6］KASAHARA A，ADACHI H，HIRAI Y，et al． High level of plasma remnant-like particle cholesterol may predispose to development of hypertension in normotensive subjects ［J］． Am J Hypertens，2013，26( 6) : 793-798．

［7］张玺，牛则家馨，胡桂霖．残余胆固醇与亚临床肾损伤发生风险的相关性分析[J]．西安交通大学学报（医学版），2022-09-06．

［8］杨世亮，包金兰，温立强．非糖尿病人残余胆固醇水平与下肢深静脉血栓形成的相关性研究[J]．岭南急诊医学杂志，2021，06(41) : 11-12．

［9］ NORDESTGAARD B G. Triglyceride-rich lipoproteins and atherosclerotic cardiovascular disease: new insights from epidemiology, genetics, and biology[J]. Circulation Research, 2016, 118(4): 547-563.

［10］王前明，逯晓辉，张加勤．残余胆固醇在多囊卵巢综合征患者中的变化分析[J]．中国妇幼保健，2019，05(34) : 2328-2330．

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编辑：青翠欲滴

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