SYMPLICITY HTN-3研究：重燃RDN希望之光

目前，尽管有多种安全有效的降压药物，但高血压患者的血压达标率仍然较低。近几年，基于器械的降压疗法不断涌现，例如去肾交感神经术（RDN），成为临床热点话题和研究方向。

刚刚结束的2022年美国经导管心血管治疗学术会议（TCT 2022）上，探讨RDN疗效和安全性的SYMPLICITY HTN-3重磅发布3年研究结果，医心特别邀请北京大学人民医院刘靖教授解读研究数据，分享前沿进展。

刘靖教授 

3年结果出乎意料，研究设计：SYMPLICITY HTN-3是一项单盲、多中心、假手术对照的随机临床试验，在美国的88个中心纳入535例严重顽固性高血压患者，按照 2:1分别进行RDN或假手术治疗。纳入标准为：服用≥3种最大耐受剂量的降压药物（包括利尿剂），诊室收缩压≥160 mmHg，24小时动态收缩压为≥135 mmHg的难治性高血压患者。纳入患者被随机分配到RDN组或假手术对照组。患者在6个月的主要终点评估后揭盲，此时符合纳入标准的患者可以交叉分配至RDN组接受治疗（交叉组）。

主要疗效终点为两组在RDN术前到随访36个月期间的血压变化。   主要安全性终点为包括全因死亡率，终末期肾病，严重栓塞事件，需要干预的肾动脉穿孔或夹层、血管并发症，高血压危象住院或6个月内新发肾动脉狭窄≥70%在内的复合终点。 535例患者中，61%为男性，平均年龄57.9岁。其中，364例（68%）患者接受RDN，171例（32%）患者进入对照组。共有RDN组219例、交叉组63例和非交叉组33例患者进行了36个月的随访。

 图1 研究设计的流程

研究结果 

在36个月时，RDN组和对照组诊室收缩压变化分别为-26.4 mmHg、-5.7 mmHg（组间差异-22.1 mmHg，95%Cl -27.2~-17.0，P≤0.0001，图2A）；RDN组和对照组24小时动态血压收缩压变化为-15.6 mmHg、-0.3 mmHg（组间差异-16.5 mmHg，95%CI -20.5~-12.5，P≤0.0001，图2B）。

 图2 随访期间诊室和24小时血压变化

基线、6个月和36个月的诊室收缩压分布表明，交叉组患者仅在RDN手术后血压降低，血压下降持续36个月，非交叉组患者在暴露后血压升高。

图3 RDN组（A）和交叉组（B）患者诊室收缩压分布图

安全性方面，各治疗组的不良事件发生率相似，没有出现RDN晚期并发症的证据。RDN组，交叉组和非交叉组随访48个月的复合安全终点发生率分别为15%、14% 、14%。

刘靖教授深度解读  

RDN是通过射频电流、超声等能量消融肾动脉内膜，部分抑制交感神经从而降低血压的一种治疗手段。

RDN的历史可以追溯自上个世纪50年代。1953年《美国医学会杂志》（JAMA）上发表了Smithwick和Thompson采用内脏神经切除术治疗高血压的研究报告，对1266例患者的长期随访表明，血压可以得到很好的控制。但因为手术复杂，创伤巨大，术后并发症严重，死亡率高，以及随后多种有效降压药物面世，该方法逐渐被摒弃。

2009年和2010年，两项射频RDN（RF-RDN）早期临床试验——SYMPLICITY HTN-1和HTN-2相继揭晓，六个月时诊室收缩压血压分别降低了22 mmHg和32 mmHg，效果令人振奋。

然而，上述两项临床试验没有设定假手术组，不能消除安慰剂效应。因而采用SYMPLICITY Flex消融导管及假手术对照的SYMPLICITY HTN-3试验应运而生。2014年，在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的该项研究显示，在6个月时，同假手术组相比，RF-RDN组虽达到了主要安全终点，但由于多种混杂因素，包括药物变化的影响、特定的患者亚群和程序因素，主要或次要疗效终点均为阴性。随着SYMPLICITY HTN-3试验阴性结果的揭晓，RF-RDN技术再次进入低谷。

导致SYMPLICITY HTN-3试验阴性结果的因素包括使用第一代单电极Flex导管消融不充分、相当多的中心术者为首次操作学习曲线长等。然而该试验的失败并未扑灭研发人员的热情。在此基础上，美敦力开发了多电极Spyral消融导管。而其他企业则进一步从设备、技术上不断完善并开发其他能量如超声消融等。

近2年来，RDN又重燃希望之火。几项有假手术组对照的随机临床试验显示，RDN可以有效地降低收缩压。其中包括SPYRAL HTN-ON MED和HTN-OFF MED研究，以及来自全球Symplicity注册(GSR)研究均呈现阳性结果。此外，基于超声波的RDN系统（Paradise; ReCor Medical）也显示出阳性结果，包括RADIANCE HTN-SOLO和RADIANCE HTN-TRIO研究。

而在2022年TCT的同一场最新科学研究会议上，还公布了RADIANCE II的2个月结果，显示超声RDN可使白天动态收缩压降低7.9 mmHg，与假手术组相比，组间差异为6.3 mmHg。本次TCT大会上Bhatt报告的SYMPLICITY HTN-3试验3年随访结果表明，RF-RDN的降压作用具有持久性。

当然，SYMPLICITY HTN-3的结果还是有些出人意料，尤其是3年的结果与最初6个月时的结果大相径庭，令人难以理解。因为对当初6个月阴性结果的一个重要解释是该手术使用了第一代单极消融技术，对肾动脉交感神经消融不充分、抑制不足。

此外，该分析还存在较多问题：（1）本次分析分组并非原始的预设分组，对照组部分患者交叉到RDN组，由于霍桑效应的存在，该组患者血压下降幅度可能会被夸大；（2）非交叉的对照组患者基线血压水平明显低于原始RDN及交叉RDN的患者，因而血压下降空间有限；（3）对照组数据有一部分是采用对照组交叉到RDN组患者的6个月时末次血压数值模拟真实数据，即末次观察值插补法（LOCF），会带来偏移。

无论如何，本次SYMPLICITY HTN-3试验3年随访的阳性结果，为RDN治疗高血压重燃希望之火。

刘靖，北京大学人民医院

北京大学人民医院高血压科主任，高血压学术带头人，主任医师。长期从事心血管疾病预防与管理，擅长高血压、冠心病、血脂及心血管代谢异常、血栓栓塞性疾病的防治及心血管临床药理学研究。

现为欧洲心脏病学会高血压委员会委员；欧洲高血压学会血压监测工作组委员；中华医学会心血管病分会预防管理学组委员；国家标准化高血压中心秘书长；中国高血压联盟常务理事兼副秘书长；中国医师协会高血压专业委员会学科建设工作组副组长；中国医疗保健国际交流促进会高血压分会常务委员；中国研究型医院学会心脏康复专业委员会常务委员；中国老年学与老年医学学会心血管病分会委员；国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会委员；北京高血压防治协会心血管代谢医学专业委员会主任委员。

现任 Journal of Hypertension、Clinical Hypertension、《中华高血压杂志》、《慢性病学杂志》《英国医学杂志》(BMJ 中文版)编委；Cardiovascular Drugs and Therapy、Cardiovascular Diagnosis and Therapy、Journal of Clinical Hypertension、《中国预防医学》、《中国医药科学》审稿人。

作为主要执笔人主持撰写中、英文版《中国中青年高血压管理专家共识》、《智能可穿戴设备在中青年血压管理中应用中国专家共识》、国家卫健委《县域血脂异常分级诊疗技术方案》，撰写中、英文版《中国心血管病一级预防指南》。