病理标志物下降41%，阿尔茨海默病能否等来下一个新药？

Alzheon宣布，其用于治疗早期阿尔茨海默病的口服疗法ALZ-801，在2期生物标志物试验中报告了血浆生物标志物显著减少、脑容量的稳定维持和积极的记忆效应。

Alzheon 的 2 期生物标志物研究 ( NCT04693520 ) 招募了 84 名早期 AD 患者，这些患者携带 APOE4/4 或 APOE3/4 基因型，每天口服两次265 mg ALZ-801。

2/3的AD患者携带APOE4基因型

结果显示，在接受治疗的第52周，接受ALZ-801治疗组患者在 52 周时血浆 p-tau 181 (p=0.016)比基线显著降低了41%。除此之外，ALZ-801还显著降低了血浆p-tau181/Aβ42的比值，在接受治疗的第52周下降了37%。

01“涅槃重生”的AD新药

ALZ-801 （valiltramiprosate）目前处于临床III期试验，是一种针对淀粉样蛋白聚集和神经毒性的口服小分子抑制剂，能阻断可溶性β淀粉样蛋白（Aβ）寡聚物的形成。

正如众人所知，ALZ-801是从加拿大公司Neurochem（如今已经破产）收购而来，该药物是高牛磺酸（tramiprosate）的前药，可以在体内转化为活性药物高牛磺酸。

2009年，tramiprosate用于治疗AD的临床III期试验失败，药物就此被搁置。2013年，Alzheon在临床设计中将APOE4易感基因的影响纳入考虑，选取了 APOE4/4 双拷贝的早期AD 患者进行试验，并且发现了 “有希望的临床信号”。由此，ALZ-801逐步走上“涅槃重生”的道路。

作为小分子口服药物，ALZ-801相比于抗体药物会具有更好的血脑屏障通过率。此外，这款药在III期临床设计方面仅针对APOE4/4纯合子基因型阿尔茨海默病轻度患者，临床成功可能性大大提高，有望成功完成III期试验。

ALZ-801的发展历程

02疗效争议：真实有效还是夸大其词？

在过去的15年里，AD诊断从基于症状和体征的综合征，转变为基于疾病病理特征的生物标志物，例如血浆中的磷酸化 tau (P-tau) 水平。其中，P-tau 181水平被证明会随着临床有效疾病改善治疗而下降。

根据Biogen今年3月公布的完整数据，aducanumab在EMERGE高剂量组中，P-tau 181较基线降低13%；在ENGAGE高剂量组中，P-tau 181较基线也仅仅降低了16%。显而易见，ALZ-801在生物标志物试验中达到了行业领先水平：41%的减少率是目前几款主流药物中最好的临床数据。

几款主流AD药物数据对比

虽然生物标志物水平显著变化，但业界也有不少质疑的声音：因为在近一年来Alzheon公布的临床数据中，没有公布任何可以证明认知和记忆改善的具体数据。

在此次发布实验结果中，Alzheon只表示记忆测试分数“在 1 年时间中维持在基线以上”，但未能提供任何具体数字或统计数据。同样的，在今年2月份公布的6个月研究数据中，Alzheon同样没有给出记忆测试数据的确切数字，只是说在 26 周时比基线“有所改善”，p 值为 0.002。

Alzheon一直不公开患者认知和记忆能力改善的具体数据，引来了不少对其效力的质疑，因为同样的争议也发生在aduhelm上。该药物2021年6月经由FDA批准上市，成为第一个也是唯一一个针对潜在致病机理的治疗方法。

一般而言，AD药物临床有效性的终点是四项量表评分：

临床痴呆评定量表总和（CDR-SB）；

简易精神状态检查（MMSE）；

13 项阿尔茨海默病评估量表-认知分量表（ADAS-Cog13）；

阿尔茨海默病合作日常生活学习活动-MCI 量表（ADCS-ADL-MCI）。

然而，aduhelm的获批并不是基于以上这四项量表，而是使用了“替代终点”：淀粉样蛋白斑块的减少。这也是FDA专家顾问咨询委员会反对的原因，面对着两项结果截然相反的临床数据，11名专家投出了压倒性的反对票，认为aduhelm两项关键III期临床试验的数据不足以证明其有效性。

然而即便如此，面对着外界患者的强大压力，FDA还是做出了批准上市的决定，表示“合理可能预测淀粉样蛋白斑块的减少对患者具有临床受益”。

与aduhelm相同，Alzheon 的药物也建立在淀粉样蛋白假说的基础上，那么同样对疗效的疑问也落在了ALZ-801头上：生物标志物的变化与认知功能是否具有强相关性？淀粉样蛋白斑块的减少能否有效治疗大脑认知和功能的衰退？

SUMMARY

小结

多年来，AD治疗领域一直缺乏有效的治疗性药物，该领域的研发失败率也一直居高不下，甚至连发病机制也尚未完全探清。如果无法证明药物有效性，外界压力能推动aduhelm上市一次，又能否推动第二个aduhelm上市？

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