小分子的“大前沿”：靶向RNA，安进、赛诺菲等MNC已入局

编译丨Jim 

编辑丨于靖

近年来，能够干预RNA的药物受到关注，并获得了用于几种罕见疾病的批准。一群生物技术初创公司正试图通过靶向RNA的小分子药物，获得类似的的成功。

小分子是基于化学的药物，通常以蛋白质为靶点，阻断或改变它们的工作方式。

由于它们的大小，小分子可以到达人体的大多数组织，滑入细胞，并与目标的凹凸部位结合。它们是制药行业的基石，构成了市场上绝大多数药物。

但小分子的作用范围有限。在近2万个已知基因中，大约有3000个基因被认为是可成药的，这意味着它们可以被药物靶向治疗。在它们产生的蛋白质中，只有几百种是现有药物的目标。其他许多蛋白质都没有小分子可以嵌入的“口袋”，这使得它们更难以触及。

以帮助制造疾病相关蛋白质的RNA分子为目标，可以给制药商提供另一种途径。从理论上讲，这种药物可以阻止一种潜在有害蛋白质的产生，或者产生更多有益蛋白质。

例如，Arrakis Therapeutics正在研究一种药物，它可以阻止人体产生一种众所周知、但长期以来一直被认为是不可成药的癌症蛋白靶点Myc。一种实验性扩展治疗药物破坏与肌肉萎缩症相关的RNA。与此同时，Accent Therapeutics和Storm Therapeutics的目标，是针对参与转录和修饰RNA的特殊蛋白质。

它们和该领域的其他公司面临着重大挑战，比如找到正确的RNA序列，以及在这些序列中找到正确的靶点。它们还需要确保自己的小分子只粘附在目标RNA上，而不是其他RNA上，因为后者的情形可能会导致副作用或其他健康风险。

2 靶向RNA的小分子差异优势

干扰RNA的药物已被证明是治疗一系列疾病的有效工具。

其中一种来自Alnylam制药，它首创的名为RNA干扰的方法，可以使用小的合成RNA分子使基因沉默，防止它们产生有害蛋白质。另一种类似的方法，由Ionis制药和其他公司使用，使用被称为反义寡核苷酸的核酸条来调节或关闭蛋白质的生产。

这两家公司都布局了先进的RNA研究，尤其是针对治疗罕见遗传疾病的药物，如脊髓性肌萎缩症和甲状腺转淀粉样变性，以及更常见的疾病，如高胆固醇。这种药物的效果一次可持续数月之久。

虽然在将这些RNA疗法送入体内方面取得了重大进展，但它们仍主要局限于肝脏中的疾病靶点，这意味着还有很多疾病无法治疗。

研究还指出，它们有触发免疫反应的倾向，在某些情况下，它们难以穿过血脑屏障或进入细胞。

小分子这一药物形式可以帮助解决上述问题。对制药商来说，小分子方案更为成熟，相较基于核酸的疗法更容易递送，而且因为它们是口服的，对患者更方便。

3 正在布局新技术的创新公司

至少有8家创业公司已经成立，以开发靶向RNA的口服药物。其中一半引起了寻求在该领域投资的大型制药公司注意。

这些公司中融资最多的Skyhawk Therapeutics，目前筹集了至少1.81亿美元的私人资金和股权，以及来自合作伙伴的超过4亿美元的预付现金。今年7月，赛诺菲与Skyhawk合作开发癌症药物，以及针对肿瘤和免疫疾病的研究项目。Skyhawk还与默沙东、渤健和Vertex制药达成了相关协议。

Arrakis是由一批从渤健出来的资深人士创立，2015年至今已筹集了1.13亿美元。该公司的研究首先引起了罗氏和安进的注意，后者通过向Arrakis提供了总计2.65亿美元的资金，用以开发针对多种疾病靶点的药物。

Accent在吸引大型制药公司方面也取得成功，它与阿斯利康和易普森签署了合作协议。这家专注于癌症研究的公司，还筹集了超过1亿美元的风险投资。

Storm Therapeutics、Gotham Therapeutics（去年被并入另一家名为858 Therapeutics的私营生物技术公司）和Twentyeight-seven Therapeutics也在研究靶向RNA的小分子。Storm在2021年与Exelixis合作开发了一种抗癌药物。

4 靶向RNA的小分子的下一步

虽然近年来，一些建立在其他RNA技术基础上的药物已进入市场，但能够靶向RNA的小分子才刚刚开始显示其潜力。

第一个做到这一点的是Evrysdi，这是一种由罗氏和PTC Therapeutics联合开发的药物，于2020年获得批准，可以帮助产生脊髓性肌肉萎缩患者缺乏的一种蛋白质。诺华旗下一种名为branaplam的实验性亨廷顿病药物也在进行人体试验，但最近的安全问题可能会阻碍其进展。

到目前为止，还没有一家开发靶向RNA小分子的初创公司将药物带入临床试验。不过，一些公司的管线已经开始成形。

Skyhawk似乎正处于进入临床试验的前夕，该公司此前曾表示，计划在今年某个时候开始将其首个药物推向人体试验。

Storm计划在今年年底前对一种抗癌药物进行临床试验，Accent正与Ipsen合作推动一种抗癌药物的研发。两种候选药物都以METTL3为靶点，这是一种影响RNA功能的酶。

Arrakis将癌症、血脂异常和COVID-19抗病毒药物的早期研究项目列为其最先进的目标。与此同时，Expansion正在研发治疗肌肉萎缩症和肌萎缩侧索硬化症的药物。