IL-2：老靶点重返热门赛道，头部企业纷纷入局

前言   

今年3月份，Nektar Therapeutics及 Bristol Myers Squibb公司宣布停止PEG化IL-2药物——bempegaldesleukin的开发[1]，该合作项目价值数十亿美元，曾被寄予厚望，然而在后期试验中未能发现检查点阻断疗法的益处。尽管如此，作为第一个有效的人类肿瘤免疫治疗方法[2]，IL-2类药物开发仍如火如荼、乘风破浪而来。在今年6月的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，报告了nemvaleukin alfa、Cue -101等药物取得的初步成功（表1），接下来让我们一起看看该领域的新进展[3]。

表1：肿瘤试验中的IL-2疗法

作者 | 梨子君

01PEG化IL-2

IL-2有α（CD25）、β（CD122）、γ（CD132）三种受体，其中，α为低亲和力受体，下游无信号传导；β和γ组成中亲和力受体，下游可以通过JAK传导信号；在α参与的情况下，亲和力增强为高亲和力受体（图1）。IL-2具有独特的生物学性质：随着浓度的不同，活性不同。低剂量时，IL-2优先结合Treg细胞上的三聚体受体（由α、β和γ链组成）；而在高剂量时，IL-2也会结合低亲和力二聚体（仅由β和γ链组成），来增强抗癌免疫，从而拮抗Treg活化的免疫抑制作用。

图1：IL-2的受体

1991年FDA批准重组IL-2药物 Proleukin用于治疗转移性肾癌，1998年批准其治疗转移性黑色素瘤。但是，由于三聚体IL-2受体也存在于肺、血管和其他部位的内皮细胞上，Proleukin会产生致死的血管泄漏综合征等毒副作用，加上半衰期短，其临床应用受到限制。Bempegaldesilin被认为可以解决这些问题。其设计可释放PEG的基团，能延长细胞因子的半衰期，并阻止其与三聚体受体结合。但是，随着PEG分子脱落，药物变得活跃，T细胞上βγ受体的偏向性可能消失了，这导致了Proleukin的缓释版本几乎没有受体选择性。“这种设计不是最优的，” Medicenna Therapeutics公司总裁兼CEO Fahar Merchant认为，“有更好的方法来设计IL-2分子。”

02IL-2突变或融合蛋白 

20世纪90年代，许多公司开始通过突变改变IL-2与不同受体亚单位的亲和力，从而增加活力，降低毒性。Medicenna Therapeutics公司正在开发一种IL-2突变蛋白，其改变了氨基酸序列和分子与受体的相互作用方式。由于避免了α链结合，这种方式被称为 “非-α” 疗法。 现在，bempegaldesilin已经被排除在外，最先进的临床候选药物为Alkermes公司的nemvaleukin alfa融合蛋白。它将环状排列形式的IL-2与它通常结合的α链片段配对。加入该结构域后，该结构不再与体内三聚体受体复合物中的内源性α-链相互作用，并对二聚体受体具有选择性[4]。在ASCO会议上，研究人员报告了nemvaleukin alfa在早期临床试验数据上的成功，今年早些时候，已经开始其针对卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌患者的Ⅲ期临床试验。

Cue Biopharma的融合蛋白产品CUE-101结合了一个人白细胞抗原复合物、一个人类乳头瘤病毒-16蛋白中提取的肽表位、一对低亲和力的IL-2分子和一个灭活的人免疫球蛋白G1恒定区域（IgG1 Fc）结构域。该结构能与抗原特异性T细胞受体结合，精确地将IL-2有效载荷投递到抗癌免疫细胞[5]。在ASCO会议上，临床医生报告了其抗HPV的早期迹象，其耐受剂量几乎为Proleukin的1000倍。

图2：CUE-101设计示意图

另一种将IL-2导向肿瘤反应性T细胞的方法为细胞因子-抗体融合。Roche的科学家将一种 “非-α” IL-2突变蛋白与各种单克隆抗体结合，旨在增加肿瘤微环境中细胞因子的浓度。代表药物为RG6279，它将改良的IL-2与PD-1单克隆抗体结合，希望增强IL-2对T细胞的刺激能力，同时阻断免疫检查点通路。目前公布的一份病例报告表现了该药在难治性疾病患者中缩小肿瘤的潜力。

03创新与展望 

Aulos Bioscience公司提出了一个利用IL-2免疫治疗能力的创新想法。其CEO Aron Knickerbocker指出，目前的IL-2突变蛋白、模拟蛋白和融合蛋白可能比已批准的重组IL-2提供了更强的受体选择性和肿瘤靶向性，但“它们只解决了方程式的一部分”。这些治疗方案激活的免疫细胞将开始分泌自己的野生型IL-2，而这些IL-2不具有受体选择性，Treg细胞可能会迅速发挥作用，触发反馈回路，从而抑制原本的精确免疫反应。

该公司正在开发候选药物AU-007，声称“可以把这种负反馈循环变成一种良性的正反馈”。其第一个人体试验正在评估单抗作为单一疗法和与Proleukin联合治疗。这是因为人IgG1单抗对IL-2的α链结合部分是有选择性的，所以它阻止了Treg细胞和内皮细胞上三聚体受体的激活，同时仍然允许细胞因子刺激效应T细胞——不论IL-2的类型是什么。

与此同时，越来越多的公司如AbbVie、Amgen、Merck、Sanofi等正在测试利用IL-2治疗非肿瘤适应症（主要是自身免疫性疾病，如狼疮、糖尿病和炎症性肠病）的疗法。这些疾病治疗的目标不是避免与α链结合，而是开发出对Treg细胞三聚体受体具有增强亲和力的IL-2突变蛋白。大多数公司还附加了一种延长半衰期的蛋白质，以改善细胞因子疗法的药代动力学和组织分布。

结语

尽管面临bempegaldesleukin的失败，科研界仍然看好IL-2的潜力，将其称为“21世纪的皮质类固醇”。并且，改进的IL-2制剂和制造这些制剂的工程技术已经开始慢慢渗透到其他以细胞因子为基础的疗法中——主要围绕IL-12、IL-15和IL-21。未来，更多的细胞因子疗法将被应用到各种疾病中，具有广阔的前景。