会诊（42）眼肿且白细胞30×10^9/L的孩子，不是给予抗感染治疗那么简单

抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）是指导致中小型血管破坏性炎症的一类疾病，主要包括肉芽肿性多血管炎（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA）。

这类疾病症状和体征不具敏感性和特异性，可累及多个器官，常常误诊为呼吸道感染、结膜炎、肾病等等，且预后较差，及时的识别和治疗对预后具有非常重要作用。

病例回顾

患者女，13 岁，1+ 月诊断「过敏性紫癜」，予住院治疗后好转出院（具体诊疗经过不详）。

随后出现「双眼上睑红肿热痛伴发热」，持续 20+ 天，当地医院输注头孢唑林、地塞米松治疗后稍好转。

详细病史：入院后临床表现为双眼上睑红肿、疼痛，伴头痛、头昏、耳痛、耳鸣，发热，Tmax 40.3 ℃，眼眶 CT 考虑「双侧泪腺增大肿胀，泪腺炎？」。

裂隙灯下检查：双眼上睑红肿，颞上方明显压痛，无波动感，活动度欠佳，边界尚清，结膜囊见少许分泌物，球结膜充血水肿 (++)，角膜光滑透明，前房深度适中，约 3.0 CT，房水清，瞳孔圆形，D = 3 mm，光反应灵敏，晶状体透明。  裂隙灯下眼底检查：双眼视乳头边清、色淡红，C/D = 0.3，黄斑中心凹反光暗。眼压：OD 23 mmHg，OS 38 mmHg。

耳内镜检查：双侧外耳道可见大量脓性分泌物溢出，鼓膜窥不清。胸片：心、肺、膈未见明显异常。十二通道心电图：1、窦性心律不齐，2、电轴不偏。

辅助检查：血常规：白细胞 30.20 × 10^9/L， 中性粒细胞计数 23.42 × 10^9/L，淋巴细胞计数 4.58 10^9/L，单核细胞计数 2.00 × 10^9/L，中性粒细胞百分比 77.5%，淋巴细胞百分比 15.2%， 红细胞压积  36.20 %，血小板 426×10^9/L。电解质：钾 3.27 mmol/L，其余正常。免疫球蛋白：免疫球蛋白 A 4.77 g/L，免疫球蛋白 G 9.09 g/L。C反应蛋白 13.66 mg/L。风湿两项：抗链球菌溶血素 「O」191.13 IU/mL；血沉 76 mm/h；肌酸激酶谱：肌酸激酶13.89 U/L，肌酸酶同功酶 26 U/L。降钙素原 0.046 ng/mL凝血功能、肝肾功能、血糖未见明显异常。

入院考虑：双眼急性泪腺炎、继发性青光眼、低钾血症、双侧急性化脓性中耳炎、颅内感染待排。

入院治疗

入院后静脉输注哌拉西林- 他唑巴坦，局部使用地塞米松妥布霉素眼膏、加替沙星眼用凝胶。

入院 3 天，患者仍每日发热，眼睛、耳朵不适无明显好转。

血常规白细胞、血小板计数持续升高，风湿两项：抗链球菌溶血素 「O」 179.93 IU/mL。

颅脑 CT 平扫：1. 双侧泪腺增大，考虑炎性病变；2. 双侧上颌窦、筛窦、蝶窦炎；3. CT 平扫颅脑未见明显异常征象。

颞骨听骨链 CT 三维成像：双侧慢性中耳乳突炎。

血管炎五项：抗中性粒细胞胞浆（cANCA）阳性，其余阴性；抗核抗体（ANA）：核颗粒型（1:80）+ 核均质型（1:80）。

肺部 CT：右上肺前段、左上肺尖后段可见结节状病灶。

结核杆菌抗体、病毒十项（静脉血清）、呼吸道病毒六项、EB 病毒核抗原、（NA1)IgA 抗体、EB 病毒衣壳抗原（VCA）IgA 抗体、EB 病毒 Zta 蛋白 IgA 抗体、咽拭子、眼分泌物、肥达外斐试验、真菌 G 实验均阴性。

药师会诊分析

患者急性起病，主要表现为眼睛胀痛、耳朵流脓、发热、白细胞 / 中性粒细胞计数、血沉升高，考虑细菌性感染。先后头孢唑林、哌拉西林 - 他唑巴坦抗感染治疗，白细胞计数有下降，但体征改善不明显，故单纯局部细菌性感染可能性小。

既往 1 月前有过敏性紫癜发病史、PCT 无明显升高，CRP 轻度升高，影像学见泪腺炎、中耳乳突炎、肺部结节及斑片影，提示眼、耳朵、肺多系统受累，使用地塞米松后病情有好转，抗」O」、c-ANCA 及抗核抗体阳性。

难道是 ANCA 相关性小血管炎（AAV）！？

系统性血管炎（systemic vasculitis, SV）是指血管壁内或穿透血管全身的炎症，可引起血流异常，血管完整性破坏。它可累及全身一个或多个脏器，累及多种类型的血管，而以某一种血管类型累及为主。

1993 年，Chapel Hill 共识会议（Chapel Hill Consensus Conference, CHCC）提出了疾病定义，并将其分成三种：

大血管血管炎∶巨细胞（颞）动脉炎、多发性大动脉炎

中等大小血管血管炎：结节性多动脉炎（PAN）、川畸病（Kawasaki Dis.）

小血管血管炎∶Wegener's 肉芽肿，Churg-Strauss 综合征，显微镜性多动脉炎，Henoch-Schonlein 综合征（紫癜）、原发性冷球蛋白血症，皮肤白细胞破屑性血管炎

2012 年 Chapel Hill 共识会议[1] 正式采用抗中性粒细胞胞质抗体   相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis,  AAV）来描述一组血管炎病变。

它包括3种血管炎：

显微镜下多血管炎  (microscopic polyangiitis, MPA)

肉芽肿性多血管炎  (granulomatosis with polyangiitis, GPA)

嗜酸性肉芽肿性多血管炎  (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA)

2022 年，中华医学会风湿病学分会编写的《ANCA 相关血管炎诊疗规范》（以下简称规范）进一步规范了 AAV 的诊断与疾病活动度评估。

规范指出，GPA、MPA、EGPA 都被称为 AAV，但这三种 AAV 在临床表现和发病机制上存在一定差异，其中 GPA 和 MPA 在发病机制、临床表现和治疗上的相似度较高，与 EGPA 存在一定差别。

2021 年美国风湿病学会（ACR）与欧洲抗风湿病联盟（EULAR）共同制定 2022 年版血管炎分类标准 [5]。其中肉芽肿性多血管炎（GPA）分类标准：

因我院技术水平有限，该患儿未能进一步进行血管组织和肾组织活检。以当时的临床表现：中耳乳突炎、抗中性粒细胞胞质抗体（c-ANCA）阳性、肺结节，评分超过 5 分，故为 GPA 可能性大。

治疗

儿童系统性血管炎是一组异质性极高的疾病，其病因、发病机制、组织学特点、临床表现及预后各有不同，尚缺乏统一、规范的诊疗方案。

一般来说 AAV 是进展性的，不及时治疗会引起不可逆的脏器损害，很少有自发缓解。因此 AAV 的治疗原则为快速明确诊断、快速开始诱导治疗、早期诱导缓解以防止造成器官的不可逆损害。

AAV 的治疗分为诱导缓解与维持缓解两个阶段。在诱导缓解治疗期间应尽快使疾病达到缓解，以防止造成器官的不可逆损害；维持阶段的治疗是使疾病持续处于缓解状态，减少疾病复发，最终治疗目标是停药缓解。在整个治疗过程中要防止药物的毒性。

诱导缓解治疗

通常需足量糖皮质激素（GC）联合免疫抑制剂。GC 有强大且迅速的抗炎及免疫抑制作用，GC 联合环磷酰胺（CYC）方案是初始治疗的首选方案，早期、积极 CYC 治疗是改善其预后的关键。

联合其他免疫抑制剂的种类需结合疾病严重程度。对于非重症 AAV 或有使用环磷酰胺禁忌者，可采用 GC 联合利妥昔单抗（RTX）方案 [2]。

GC：按泼尼松计算初始剂量 1～2 mg/(kg·d)，最大量 80 mg。对于严重的 AAV，特别是 AAV 伴有重症急性肾衰竭、弥漫性肺泡出血、合并抗肾小球基底膜抗体阳性者，可考虑血浆置换或甲泼尼龙冲击，继予口服 GC 联合 CYC 治疗。甲泼尼龙冲击剂量连用 3 d 为 1 个疗程, 1～3 个疗程。

CYC：8～12 mg/kg 静脉滴注，连续 2 d，每 2 周 1 次，共 6～8 次。

CTX：375 mg /m2，静脉输注，每周 1 次，共 4 次。

维持治疗

GC 在初始治疗应用 2～4 周、病情控制后，每 2～4 周减 10 mg 直到 20 mg/d；然后每 2～4 周减 2.5～5.0 mg。GC 总疗程至少 6 个月，最长可至 1～2 年。

多数主张在病情缓解后维持治疗应该持续至少 24 个月。对肉芽肿性血管炎（Wegener's 肉芽肿）患者或抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）持续阳性患者，需持续免疫抑制治疗长达 5 年。对进入维持期已经依赖透析的患者，如无肾外受累不需要维持缓解治疗 [2]。

加拿大 2020 年《ANCA 相关性血管炎的管理共识建议》[4]，推荐对于严重 GPA 或 MPA 患者，应在诱导治疗 2 周内开始 GC 减量方案。

RTX：维持治疗一线方案，优于CYC，375 mg /m2，每 4 - 6 月 1 次 [4、6]。

CYC: 每 3 个月连续滴注 2 d，直至病情稳定 1～2 年。研究显示静脉输液CYC与口服 CYC 相比，更能够实现诱导缓解，且累积剂量更少、不良反应更少 [3]。但一旦患者达到缓解，应停用 CYC 并改用另一种维持方案。

硫唑嘌呤：对于接受 CYC 或 RTX 诱导治疗的 GPA 或 MPA 患者，当不能应用 RTX 维持治疗时，可应用硫唑嘌呤（AZA）或甲氨蝶呤（MTX）进行维持治疗 [4]。

复发的治疗

临床常见的复发危险因素包括：单用 GC、药物撤减太快及合并感染等。病情出现轻微复发时，可以适当增加 GC 和免疫抑制剂的剂量；病情出现大的反复时，则需要重新开始初始治疗 [2]。若初始应用 CYC，尤其是顾忌药物副反应者， 更推荐用 RTX 替代 [3]。

鉴于激素相关不良反应，AAV 的诱导缓解治疗正在向缩短激素疗程和减少激素剂量的方向发展。在整个 AAV 管理过程中，快速实现缓解、有效维持缓解，以及谨慎进行长期的免疫抑制管理是取得良好疗效的关键 [7]。

AAV 的监测和预防 [4]

AAV 患者应定期随访多年，进行全面的临床评估和常规实验室检查，以评估病程，跟踪疾病活动以及疾病或治疗相关损害。

作为终身年度随访的一部分，心血管危险因素（包括吸烟情况、糖尿病、高胆固醇血症、高血压和肥胖）以及骨质疏松风险应进行系统性评估，并依据当前针对每种疾病的相关指南进行必要的治疗。

所有曾经接受 CYC 治疗的患者，每 3~6 个月都应进行一次尿检，作为筛查 CYC 导致的膀胱恶性肿瘤的手段。如果存在显微镜下或肉眼血尿，在无其他解释的情况下，应考虑进行膀胱镜检查。对于存在 CYC 暴露和 / 或其他传统免疫抑制剂后非黑色素瘤皮肤癌的风险增加应向患者提供咨询。

在接受 CYC 或 RTX 诱导治疗期间，应使用甲氧苄啶 - 磺胺甲恶唑（TMP-SMX）预防感染。预防应至少持续到 CYC 停药的 3 个月后和 RTX 最后剂量的 6 个月后。

所有接受免疫抑制治疗的 AAV 患者，建议接种肺炎球菌疫苗和每年一次的流感疫苗。重组水痘带状疱疹病毒（VZV）亚单位疫苗（灭活疫苗）可提供给所有存在风险的患者。

对于接受 RTX 治疗的患者出现严重或反复感染时应检查免疫球蛋白水平。

临床药师建议，患者病情急危重，可予以糖皮质激素及环磷酰胺诱导治疗。患儿家属了解后转外院进一步诊断。近期随访，已经开始诱导治疗，病情逐渐缓解中。

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