时机不佳和源头控制失败是继发性腹膜炎重症患者死亡的危险因素

研究重症医学科(ICU)收治的继发性腹膜炎成人患者的流行病学、微生物学、临床特征和结局数据，特别强调抗菌治疗和感染源控制。

方法

一项多中心观察性研究(腹腔脓毒症研究，AbSeS)包括来自42个国家306个ICU的2621名成人ICU患者的腹腔内感染后进行分析。从诊断时间开始计算时间至感染源控制干预，并将干预分为“紧急”(< 2小时)、“尽快”(2 - 6小时)和“延迟”(> 6小时)。通过logistic回归分析评估相关关系，并以比值比(OR)和95%置信区间(CI)报告。

结果

该队列包括1077例经微生物学证实的继发性腹膜炎。死亡率是29.7%。存活者与非存活者的适当经验性治疗率无差异(66.4% vs. 61.3%， P= 0.1)。随着顺序器官衰竭评估(SOFA)评分的增加，死亡率逐步增加。死亡的最高几率与感染性休克(OR 3.08[1.42-7.00])、迟发性医院获得性腹膜炎(OR 1.71[1.16-2.52])和在第7天持续炎症证实的源控制失败(OR 5.71[3.99-8.18])有关。与“紧急”来源控制干预相比(确诊时间< 2小时)，“尽快”来源控制是与较低死亡率相关的唯一可修改的协变量(OR 0.50[0.34-0.73])。

结论

“尽快”和成功的来源控制与提高存活率有关。经验性抗菌治疗适当性对生存率无显著影响，提示来源控制对预后更有决定性作用。。

核心信息

这项包括来自微生物学记录的继发性腹膜炎数据的多国研究表明，适度推迟（2-6 小时）和成功控制感染源可显著改善重症医学科患者的存活率。适当的经验性抗菌治疗并没有降低死亡率，而死亡率因在医院环境中获得感染、存在弥漫性腹膜炎症和感染性休克而大大增加。

介绍

尽管脓毒症和感染性休克管理国际指南在全球范围内传播和实施，但严重腹腔内感染 (IAI) 的发病率和死亡率仍然很高，还有许多无法获得的答案 。胃肠道解剖破坏后的腹膜炎通常被称为“继发性”，当感染从原发源延伸到腹膜腔时，获得“复杂”的定义。尽管继发性腹膜炎是重症医学科 (ICU) 收治的复杂 IAI 患者中最常见的临床表现，但感染感染源的正确时机、经验性抗菌药物覆盖的作用以及抗菌素耐药性微生物的临床影响仍然是显著的临床问题。然而，最近一项包括 2621 例复杂 IAI 和脓毒症患者的多中心 AbSeS 研究表明，无论 IAI 的类型如何，ICU 死亡率都受到获得医院环境、解剖结构破坏和感染性休克发生的强烈影响。感染源控制无疑是继发性腹膜炎管理的关键因素，因为同样在抗生素时代之前，许多腹膜炎患者仅通过手术干预获救。根据腹膜炎相关特征，手术感染源可能特别具有挑战性，到目前为止，还没有明确的方法来评估感染源的成功与否。虽然尽快实现感染源似乎很明显，但在临床不稳定的患者中执行大型外科手术也可能存在风险。感染感染源的重要性不仅是细菌性腹膜炎的问题，也是真菌感染的问题。两项大型多中心队列研究显示，无论是否给予足够的抗真菌感染，腹腔内念珠菌病患者的死亡率都很高，介于 60% 和 90% 之间。除了迅速控制感染源外，对于细菌性腹膜炎重症患者，强烈建议使用足够的经验性抗生素。在涉及 400 多例复杂 IAI 的脓毒症患者的两项队列研究中，抗生素耐药菌引起的多种微生物感染大多接受了不适当的经验性治疗，导致死亡率增加。最佳方案和管理时间远未明确确定。在一项随机临床试验的事后分析中，Montravers 及其同事报告了哌拉西林-他唑巴坦的经验性抗菌治疗与更多的整体术后临床失败相关，尽管排除了经验性抗菌治疗未涵盖从血液培养的所有微生物的病例和手术样本。鉴于这些考虑，本研究的主要目的是评估感染感染源的时机和经验性抗菌治疗的适当性与继发性腹膜炎重症患者死亡率之间的关系。本研究的次要目的是描述重症监护环境中继发性腹膜炎的流行病学、临床和微生物学特征。

方法

记录的数据和定义

我们对来自“AbSeS”多国观察性研究的继发性腹膜炎数据二次分析。该队列包括 2016 年 1 月至 2016 年 12 月期间来自 309 个 ICU 和 42 个国家的重症 IAI 成年患者。已建立的国家、地区或地方机构审查委员会加快并获得批准。该研究已在 ClinicalTrials.gov 注册（编号 NCT03270345）。先前已经报道了患者纳入标准、定义、方法和数据收集的方案和程序。继发性腹膜炎根据国际脓毒症论坛共识会议定义进行定义，仅考虑胃肠道穿孔病例。根据 AbSeS 分类，即感染获取的设置、解剖屏障破坏和疾病表现的严重程度对病例进行探索。继发性腹膜炎可能是局部或弥漫性腹膜炎（即污染扩散到整个腹腔）。疾病表现的严重程度定义为感染、脓毒症或感染性休克。符合条件的培养包括术中培养、经腹细针抽吸、可能与 IAI 相关的血培养以及术后 24 小时内采集的腹腔引流管培养。耐药性阈值是欧洲抗菌药物敏感性测试委员会 (EUCAST) 报告的阈值。抗菌素耐药性定义为金黄色葡萄球菌对甲氧西林耐药，肠球菌对万古霉素耐药，对革兰氏阴性菌产生超广谱β-内酰胺酶（ESBL）、碳青霉烯类耐药或氟喹诺酮耐药（对环丙沙星、左氧氟沙星或莫西沙星耐药）。为了评估耐药性和死亡率之间的关系，我们还使用了革兰氏阴性菌“难以治疗”耐药性的定义。这结合对所有测试过的碳青霉烯类、β-内酰胺类和氟喹诺酮类药物的耐药性，并与血流感染中更糟糕的临床结果相关。适当的经验性抗菌治疗被定义为给予至少一种对分离的病原体具有体外和临床活性的药物，并在腹膜炎诊断的前 24 小时内开始。根据定义，不包括基本革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌的抗菌方案被认为是不合适的。感染感染源干预的时间被定义为“紧急”（即，< 2 小时的腹膜炎诊断）、“尽快”（2 至 6 小时）或“延迟”（> 6 小时）并基于简单的探索性数据。如果患者该时间窗口内死亡，则在诊断后 7 天或更早评估感染源的成功。主要结果是至少观察 28 天的 ICU 死亡率。

数据管理和统计分析

缺失、极端或不可信的值被送回研究-ICU 调查人员进行审查。在数据仍然存在问题的情况下，资深作者 (SB) 与联合首席研究员 (DV) 达成一致，对研究纳入做出了最终裁决。将病例保存在 AbSeS 数据库中所需的基本数据包括 IAI 的类型、感染的发作、解剖学破坏的数据、疾病表现的严重程度以及微生物学或死亡率。对于目前的二次分析，微生物学、经验性治疗和死亡率数据的可用性都是必需的。对于所有其他变量，未估算缺失值。使用简单的描述性统计来表征研究人群，连续数据通过中位数和四分位距（IQR）进行汇总，分类数据为n(%)。为了评估与死亡率的关系，我们使用了带有 logist 链接函数的逻辑回归分析。逻辑回归模型考虑的变量包括感染源、弥漫性腹膜炎、疾病表现的严重程度、感染感染源干预的时间、第 7 天的感染感染源成就、抗菌素耐药性、念珠菌受累、肠球菌受累、经验性抗菌治疗的适当性、年龄、性别、基础疾病、ICU 住院时间和地理区域。在单变量分析中，无论它们与死亡率的关系如何，都包括这些变量。特征选择和最终拟合是通过逐步向前和向后的方法完成的，具体取决于 Akaike 信息准则 (AIC) 值（删除和添加导致最小 AIC 协变量）。由于观察性研究容易受到潜在不受控制混杂影响，我们使用 VanderWeele & Ding 方法 (ESM-2) 计算逻辑回归模型的 E 值。逻辑回归分析的结果报告为优势比 (OR) 和 95% 置信区间 (CI)。根据感染感染源干预的时间和第 7 天感染感染源结果，使用 KaPlan-Meier 方法未经调整生存分析。

结果

一般特征

AbSeS 队列包含 1794 名继发性腹膜炎患者。由于缺少微生物学 ( n  = 671)、抗菌治疗 ( n= 140) 和死亡率 (n = 24)数据，病例被排除在外。最终分析包括 1077 名患者（图1）。大多数感染是迟发性医院获得的。一半病例有弥漫性腹膜炎，几乎所有患者都出现脓毒症或感染性休克。恶性肿瘤、肥胖和糖尿病是最常见的合并症。大多数患者在腹膜炎诊断的前 6 小时内接受感染感染源，其中 55% 在腹膜炎诊断的前 2 小时内（即诊断/临床怀疑提示干预的时间）。在 95% 的患者中，手术或经皮引流是最初的感染源控制方法。在第 7 天，在 60% 的病例中，感染感染源成功，需要对 109 名患者进行第二次干预，主要是由于解剖渗漏（表2）。

微生物学

微生物学数据见表3。从1077名患者中共分离出1643种微生物。大多数是革兰氏阴性菌（48.5%），其次是革兰氏阳性菌（32.6%）、厌氧菌（9.2%）和酵母菌（9.8%）。有趣的是，不恰当的经验性抗菌治疗与克雷伯氏菌属的分离有关。和非发酵杆（假单胞菌、窄食单胞菌和不动杆菌）肠球菌（粪肠球菌或粪肠球菌）和念珠菌属。最后，在涉及抗菌素耐药性的情况下，更经常观察到不适当经验性治疗。

死亡

死亡率为 29.7%（表1）。非幸存者年龄较大，更有可能患有合并症。关于 IAI 特征，非幸存者更常见的是迟发性感染、弥漫性腹膜炎和感染性休克。幸存者和非幸存者在多药耐药率、适当经验治疗率和简化急性生理学评分 (SAPS) II 评分方面没有差异。然而，死亡率随着顺序器官衰竭评估 (SOFA) 评分的增加而增加 ( P < 0.001)。在感染源控制方面，ESM-4 报告有关感染源控制时间的基本患者特征。与“尽快”感染感染源程序（2-6 小时）相比，接受“紧急”干预（诊断腹膜炎后 2 小时）的患者死亡率更高（表2）。因此，我们比较了接受“紧急”感染源（< 2 小时，n  = 454）的患者和接受“尽快”感染源（2 到 6 小时，n= 340）的患者的感染源前干预特征。在以下方面未观察到组间差异：血清乳酸 [2.5 mml/L (IQR: 1.6–4.2) vs. 2.6 mmol/L (IQR: 1.6–4.2)；P = 0.972]，PH [7.32 (IQR: 7.25–7.40) vs. 7.34 (IQR: 7.27–7.40)；P = 0.409]，C 反应蛋白 [142 mg/L (IQR: 26–259) 与. 174（IQR：48-269）；P = 0.092]、机械通气的必要性（73.3% 对75.0%；P= 0.587）和 SAPS 2 评分 [50（IQR：38-62）对 48（IQR：39-58）；P =0.252]。休克（29.7% vs 42.4%；P< 0.001）和白细胞增多症（29.7% 对40.3%；P=  0.005）在接受“尽快”感染源的患者中更为常见。因此，我们对“尽快”和“紧急”感染感染源干预的患者进行敏感性分析，根据是否存在感染性休克和白细胞增多分层；这并没有改变观察结果。数字 图2a说明了根据感染源干预时间的未经调整的存活曲线。“紧急”和“延迟”干预的绝对死亡率分别为 35.9% 和 28.6%，而接受中度延迟感染源控制干预的患者死亡率为 23.6%。7 天时成功的感染源控制在幸存者中更为常见（表2）。图 2b显示了未经调整的生存曲线，根据第 7 天的感染感染源成就。三组的绝对死亡率分别为：成功感染感染源为 18.7%，需要修订的感染感染源为 25.2%，持续性炎症为 55.7%：后者执行最坏的情况，即使假设在技术上成功的感染源干预。根据感染源干预时间 ( a ) 和第 7 天 ( b )感染源结果的生存曲线。a绿色曲线代表“尽快”感染源干预的病例（2 到 6 小时）；橙色曲线代表“延迟”感染源干预（> 6 小时）的病例；红色曲线代表“紧急”感染源干预（< 2 小时）的病例；对数秩检验：P = 0.005。b绿色曲线代表成功控制源头的案例；橙色曲线代表需要额外的感染源干预的情况；红色曲线代表持续炎症的病例；对数秩检验：P < 0.001。逻辑回归分析确定迟发性感染、弥漫性腹膜炎、炎症持续迹象、感染性休克和潜在疾病（肝衰竭和营养不良）是死亡独立危险因素（表4）。对于该模型，相关的 E 值为 1.74（下限 95% CI，1.62）。开始使用适当经验性抗菌药物与显著降低 ICU 死亡率风险无关（OR 0.78，95% CI，0.55-1.09）。根据感染感染源结果，抗生素治疗的适当性对死亡率影响也没有不同。相反，与提高生存率相关唯一可改变条件是在腹膜炎诊断后 2 至 6 小时内进行的感染源干预（OR 0.50，95% CI 0.34-0.73）。

讨论

在这一庞大的继发性腹膜炎重症患者队列中，我们证实了新的AbSeS 分类，基于获得的设置、解剖结构破坏的存在和疾病的严重程度，与 ICU 死亡率密切相关。与“尽快”（2-6 小时）手术方法相比，“紧急”（< 2 小时）和“延迟”（> 6 小时）感染源与更差的临床结果相关，尤其是当腹膜炎的临床表现伴有持续性炎症时第 7 天仍然有效。继发性腹膜炎是影响 ICU 患者的最常见的 IAI 形式。由于广泛的解剖屏障破坏，它通常因广泛的腹膜炎症和脓肿形成而复杂化。如果未能成功实现感染源控制，导致慢性浆膜炎和难以治疗的微生物定植，则称为“三级”。这些主要用于临床试验的定义可能具有误导性，因为在解剖屏障破坏、临床严重程度和耐多药病原体的风险状况方面，不同的临床和预后特征重叠。在开创性的 AbSeS 手稿中，新的分类侧重于获得的设置（社区/医疗保健/医院）、局部或弥漫性腹膜炎的解剖完整性丧失和疾病表现的严重程度（感染、脓毒症、败血性休克），允许识别与 ICU 死亡率密切相关的疾病特异性表型。此外，来自这个因不同腹腔内疾病（即穿孔，而不是憩室炎或胰腺炎）而患有继发性腹膜炎的非常大的、经过选择的重症患者的数据强调了正确分类特定疾病表型以达到目的的不利重要性对尽快和积极的医疗和手术治疗的需求分层。迟发性医院获得性感染、由于解剖完整性丧失导致的弥漫性腹膜炎和感染性休克（SOFA 评分较高）的患者死亡率最高，需要及时入住 ICU、放射学诊断评估和外科会诊。事实上，这些结果加强了这种新分类系统设计更平衡和公正的有用性，几乎所有继发性腹膜炎患者最初都需要感染感染源，无论是手术还是经皮。尽管感染源控制干预在 IAI 管理中的关键作用是毫无疑问的，但正确的方法（手术与保守）、时机（立即与早期与损害控制后延迟）和程序类型（手术与经皮/内窥镜）仍然是有争议的问题。最重要的是，感染性休克患者的感染源控制是显著影响最终结果的措施，胆囊炎的最低死亡率随着内脏穿孔和肠缺血而逐渐增加（分别为 38.3% vs. 55.6% vs. 77.9%）。Azuhata 等人在一项对 154 名胃肠穿孔和感染性休克患者进行的观察性研究中表明，以小时为单位的手术时间显著影响 60 天的结果，当感染感染源延迟超过6 小时，在患者得到早期血流动力学稳定支持的情况下。此外，在一项主要以 IAI 为代表的大型前瞻性研究中，接受感染感染源的患者虽然从脓毒症发作延迟超过 12 小时，但显示出住院死亡率降低。类似于我们的观察，Bloos 报道，当感染源执行时间 > 6 小时时死亡率显著升高（42.9% 对 26.7%；P < 0.001）。同样，我们的数据支持在接受复杂外科手术的重病患者中采用“尽快”感染源（2-6 小时），优先考虑血流动力学稳定。事实上，接受“尽快”感染源控制的患者，尽管临床严重程度相似，包括需要机械通气和血管加压药，但与外科手术稍微推迟的患者相比，死亡率更高。IAI 患者感染感染源干预的临床情况可能因感染类型和患者临床状态而有很大差异。在对 353 名患者进行的 785 次手术中，有一半的患者需要多次干预，最终仅在 67% 的病例中获得了对感染源的有效控制。同样在我们的队列中，大约 60% 的患者在第一次尝试成功的感染感染源时获得了成功，其中 139 名受试者在前 7 天内需要额外的手术干预。有趣的是，后一组表现出最初的生存优势，这可能是由于对未接受多次手术干预的患者的病情严重程度存在偏见。相反，表现出无法解决的炎症临床表现的患者死亡率最高，同时伴有持续的器官衰竭和不受控制的感染源，这并不奇怪。最后，在我们的大型继发性腹膜炎危重患者队列中，抗生素耐药性微生物（细菌或真菌）引起的感染增加适当抗生素治疗的风险，但这并不影响最终的临床结果。这一观察结果，显然与目前关于及时足量抗微生物药物在严重感染中的关键作用的信息形成对比，只会强调需要优先考虑临床稳定和充分来感染源的作用，而不是重点干预措施。仅在最佳抗菌治疗上。然而，在存在对多种抗微生物药物具有抗药性的细菌的情况下，救援药物虽然在体外具有活性,由于药代动力学和药效学 (PK/PD) 的限制（即粘菌素、氨基糖苷类），在体内可能不是最理想的。我们承认这项研究的几个局限性。首先，虽然是前瞻性的，但观察设计容易出现多种混杂因素，无法概括我们的结果。同样，我们不能排除无法测量的混杂因素。然而，E 值计算表明，任何缺失的协变量都应具有稳健的关系，以消除尽快感染源与死亡率 (ESM-2) 之间的关系。其次，没有预先定义的感染源通用方法，其定义是自由裁量的，根据不同的站点子调查员。第三，我们没有关于血流动力学支持的时间和类型的深入信息，特别是在感染源程序期间，因此缺少潜在的相关要素。第四，根据“体外”敏感性标准确定抗菌药物的适宜性，但 PK/PD 具有特点，并且只考虑前 24 小时时间范围；不能考虑诸如在第一个 24 小时后开始的适当治疗、协同组合和降级实践等方面。最后，通过包括不同类型的感染和手术干预，我们无法验证观察到的结果在特定亚组人群中是否有效。

结论

在继发性腹膜炎的危重患者中，医院获得性感染、弥漫性腹膜炎症和感染性休克是不良临床预后的重要预测因素。源控制失败的特征是持续的炎症体征，而不是需要额外的源控制干预，与死亡率密切相关。尽管疾病严重程度明显相似，但与在最初6小时内接受源控制的病例相比，源头控制“紧急”干预的时机(即2小时内)与更糟糕的结果相关。我们谨慎地假设，在进行源控制干预前，初步的血流动力学稳定可能是首选。另一方面，我们支持一旦达到血流动力学稳定，就以源头控制为目标的想法。设计良好的临床试验涉及大多数重症患者，其ICU死亡风险相似，应该评估早期和晚期源控制干预的效果，以及与血流动力学稳定和适当的抗菌素处方的时间的潜在关系。

---Intensive Care Med https://doi.org/10.1007/s00134-022-06883-y