理想和现实的差距，通用CAR-T进退维谷

自体CAR-T生产繁琐耗时长，且个性化定制成本较高，目前6款CAR-T美国定价在37~48万美元之间，价格昂贵被认为是细胞疗推广的主要障碍，可大规模生产的通用型疗法便成为更符合细胞治疗商业化应用的理想形式。

1. 理想的商业化形式

2. 临床数据分析

3. 克服免疫排斥并不简单

4. 结语

1理想的商业化形式  

细胞疗法作为一种里程碑式的新型治疗手段，打破了癌症等疾病传统的药物治疗方式。作为全新的药物形式，其市场表现也备受关注，17年上市两款“元老”级别产品Kymriah、Yescarta，2021年销售额分别为5.87、6.95亿美元，细胞疗法的商业化没有想象中的成功。自体CAR-T生产繁琐耗时长，且个性化定制成本较高，价格昂贵被认为是细胞疗推广的主要障碍，可开发大规模生产的通用型疗法便成为更符合细胞治疗商业化应用的理想模式。

通用CAR-T（UCAR-T）利用基因编辑等手段改造健康供体来源的T细胞进而降低免疫排斥，是目前进展最快，开发通用型细胞疗法的重要研究方向之一。时隔一年Allogene、CRISPR等多家代表公司更新了相应管线的临床数据，我们也有了不少新发现。

2临床数据分析  

目前UCAR-T多集中在靶向CD19作为 LBCL末线疗法的开发，因此不免要与自体CAR-T、CD3 T细胞接合器双抗做比较。

图1 CAR-T注册临床与CD20×CD3双抗早期探索临床治疗末线LBCL数据

从自体CAR-T注册临床数据和CD20×CD3双抗早期临床数据对比来看，自体CAR-T患者的响应率（ORR、CR）更高，同时长期疗效数据（mDOR、mPFS）表现目前看来也比双抗更出色（不过双抗长期疗效可以等等看更多成熟临床数据的表现），双抗的优势在于用药便捷、治疗费用更低。为什么不说临床副作用低呢？CD3双抗临床中也存在严重的CRS不良反应，两类药物SAE发生率详见。

目前自体CAR-T通过早期预防用药，能够有效降低了Gr3+CRS和NT的发生率，Yescarta在ZUMA-1的队列6中Gr3+CRS、NT分别为0%、13%（早期注册队列中分别为13%、31%），Breyanzi在注册临床中Gr3+CRS、NT分别为4%、12%。

Allogene——ALLO501A

Allogene是目前UCAR-T细胞疗法开发领先企业，其在8月Q2财报中提及，ALLO-501A有望在近期获批关键II期临床，也将成为业内首个进入关键临床的同种异体（allogeneic）细胞疗法。2021ASH会议期间更新了ALLO-501A早期临床结果：

早期响应率ORR/CR数据：ORR=48%，CR=28%，ALLO-501A的表现并不出色。对比吉利德、BMS的两款自体CAR-T在末线LBCL临床研究中ORR超过70%，CR则超过50%来说。甚至几款CD20/CD3双抗在侵袭性B-NHL早期数据都要更好一些，如glofitamab的ORR=53.7%，CR=39.4%（n=175）、epcoritamab的ORR=68%，CR=45%（N=22）。

图2 ALLO-501A治疗末线LBCL患者响应率

长期疗效评价：4个月的时候7例CR患者都维持了CR，这一点看来似乎还不错。但我们发现在第30天再次注输的巩固组Cons1中3例PR都在一个月内转为CR，但Cons2中5例PR在近1个月后均未转为CR。总的来说CR患者获得长期缓解，但能够CR的患者很少，仅有28%（又回到前文响应率数据上）。

图3 ALLO-501A治疗末线LBCL患者数据

9月22日施维雅结束了与Allogene的合作关系，这项合作最早可追溯到2014年施维雅、辉瑞与Cellectis在UCAR-T上达成合作，长达8年的合作无奈画上了句号。

CRISPR——CTX110、CTX130

CRISPR开发CTX110（CD19 UCAR-T）用于治疗既往至少接受2L治疗的LBCL患者（排除CAR-T治疗患者），在DL2以上剂量23例患者中ORR=61%，CR=39%。

图4 CTX110治疗末线LBCL患者响应率

再看长期疗效：CRISPR称CTX110实现了长久的反应，患者6个月CR为21%，（对比下吉利德自体CAR-T在注册临床中6个月CR达到40%）。从下图能够看到，有50%（7/14）患者在初次评估为CR/PR后1-2月内发生进展（红框中），并且在接受二次治疗后仍旧会在短时间里再次发生进展，由此看来UCAR-T的长期疗效，仍是临床中令人担忧的问题。

图5 CTX110治疗末线LBCL患者数据

近期，CRISPR还在EHA2022公布靶向CD70 UCAR-T用于治疗T细胞淋巴瘤的临床结果，出现了相同问题——长期疗效不佳。从下图数据看来，9例获得CR/PR患者中只有1例患者反应是持久（No.1），两例短期缓解还在观察中（No.2-3）,6例患者都2-3月间经历复发（No.4-9）。

图6 CTX130治疗末线LBCL患者数据

Precision——PBCAR0191

Precision开发的PBCAR0191也是十分坎坷，在21年底ASH2021会议上公布数据时，PBCAR0191对标的是自体CAR-T，作为B细胞恶性血液肿瘤（NHL、ALL）末线疗法进行开发。但在今年8月官网更新的资料中，Precision已将PBCAR0191作为NHL患者使用自体CAR-T复发后治疗进行开发。

11例CAR-T治疗患者ORR达到100%，CR也高达73%，这一数据十分亮眼。长期疗效，6例患者中有3例实现了6个月以上长期反应，需要注意另外3例患者在缓解过程中死亡（患者E因PBCAR0191相关感染而死亡），另外有1例因氟达拉滨相关的NT在评估前死亡（患者J）。

图7 CTX130治疗末线LBCL患者数据

Caribou

Caribou在6月EHA2022会议上更新了CD19 通用CAR-T疗法CB-010 ANTLER早期临床数据，DL1剂量组6例NHL患者实现了100%的CR，6个月再次评估时50%患者复发。

图8 CB-010治疗末线LBCL患者数据

小结 

看过4家UCAR-T公司最新数据之后，整体来说经改造的供体T细胞相比于自体T细胞，治疗效果是有所折减的。即使PBCAR0191、CB-010在早期小样本患者治疗中有亮眼的ORR/CR，但6个月内患者复发的概率较大，长期疗效表现较差。

同时，UCAR-T可以通过二次注射加强疗效的说法还待进一步考证，根据目前Allogene数据可以发现二次给药并不一定就能增强疗效，CRISPR公布的数据看来缓解时间较短的患者发生进展后再次注输细胞治疗，同样会在短时间内二次复发。

3克服免疫排斥并不简单  

临床中异体干细胞移植，已经验证了异体细胞治疗相关的免疫排斥风险，同样UCAR-T疗效打折很大一部分原因是机体对供体T细胞的清除，因此清淋治疗在UCAR-T治疗中尤为重要。目前降低免疫排斥，采用的主流策略为通过基因敲除，限制供体细胞表面MHC I和TCR等免疫相关元件的表达，如下图所示。或是增强清淋方案，例如Precision、CRISPR在临床中使用了比标准清淋方案中更高剂量的氟达拉滨和环磷酰胺（这同样也会增加CRS等不良反应），Allogene在清淋方案中加入自研的CD52靶向单抗Allo-674（相应敲除供体T细胞表面CD52表达）。

图9 Allogene CAR-T开发策略

在某些情况下即便缺失MHC分子，NK细胞依旧会清除供体细胞（在供体T细胞表面增加HLA-E或HLA-G的表达能够改善，资料1）。完全消除机体免疫排斥是一件困难的事情，目前看来多种策略的应用并没有让供体来源的T细胞达到与自体CAR-T相同的疗效。因此，利用不受MHC限制的γδT细胞、NK细胞用于开发通用细胞疗法也更被看好。

4结语  

目前抗肿瘤机制相似的CD3双抗临床研究中已有不错的早期数据，开发中的UCAR-T疗效一旦打折后，在临床疗效上近似与双抗近位于同一水平线上，疗效一样选双抗还是选UCAR-T，相信大家心里都有答案，UCAR-T临床应用价值在哪里呢？

CAR-T要突破商业化的困境扩大可及性，应当是首先瞄准如何增强疗效降低副作用实现临床应用价值的提升，而不是考虑降低成本却让疗效打了折。相比CD19 CAR-T，BCMA靶点细胞疗法竞争相对宽松，更重要的是在末线MM治疗上，BCMA CAR-T先比其他竞争药物疗效十分明显的优势，强生对Carvykti的商业化信心十足，并给出50亿美元每年的销售峰值。

当我们在讨论细胞治疗领域未来发展时，不免总要提及开发通用型细胞疗法，通用疗法也成为细胞治疗未来最理想的形式，但看到当前在临床中疗效打了折扣的UCAR-T，不禁感叹现实与理想之间的差距。细胞疗法开发之处初，最令人印象深刻的便在于其出色的临床疗效，这也是细胞治疗最有利的竞争武器。当临床疗效变得平庸，CD19 UCAR-T与自体CAR-T、双抗竞争时，自然落入了进退两难的境地之中。

参考文献

1.‘Off-the-shelf’ allogeneic CAR T cells：development and challenges