是否建议HBV DNA高精定量检测(20IU/ml)作为抗病毒治疗疗效(完全病毒学应答)评估的常规手段

我国是乙肝大国，据统计，目前我国一般人群HBsAg流行率为5%-6%，慢性乙肝病毒感染者约7000万例，其中慢性乙型肝炎患者约2000万-3000万例。抗病毒治疗是慢性HBV感染的关键治疗和最有效治疗，可抑制病毒复制，促进肝脏病变恢复，减少或延缓并发症的发生及提高患者生活质量。

在“集思争鸣--乙肝云学院”学术辩论上，围绕“是否建议HBV DNA高精定量检测(20IU/ml)作为抗病毒治疗疗效(完全病毒学应答)评估的常规手段 ”这一辩题，由无锡市第五人民医院黄利华教授、常州市第三人民医院张晓刚教授、昆山第一人民医院潘高峰教授组成的正方团队和青岛市第六人民医院苟卫教授、潍坊市人民医院陈建红教授、金乡县人民医院刘金亭教授组成的反方团队展开了激烈的辩论。

此次辩论由温州医科大学附属第一医院卢明芹教授主持。肝胆相照平台特将辩论精彩内容进行提炼，以飨读者。

正方观点

建议HBV DNA高精定量检测

作为抗病毒治疗疗效评估的常规手段

一、HBV定量检测技术的发展是动态变化的进步过程

HBV定量检测技术一直在动态发展中。从分子杂交技术→PCR扩增技术→荧光PCR检测→实时荧光定量PCR，已经实现了检测下限从0.1-1.5 pg/ml到10-20IU/ml的飞跃。过去20年中，抗病毒药物也从拉米夫定进展到如今的一线抗病毒药物--恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦（TDF）、富马酸丙酚替诺福韦（TAF）。

HBV DNA定量检测标准也是一个动态变迁的过程。1999年，文献中普遍应用的检测技术是斑点杂交和液相杂交，其HBV DNA检测下限是1*10^6 copies/ml。2003年，检测技术更新为荧光PCR，下限可至400 copies/ml。

2015年后国际指南推荐：HBV DNA<20IU/ml。2022年，我国专家提出了《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》，其中明确指出对于HBsAg阳性者，包括正在接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者，应采用高灵敏实时定量PCR检测HBV DNA(检测下限为10~20IU/ml)。技术的升级换代势不可挡。

二、高敏HBV DNA定量检测助力低病毒血症的诊断与治疗

高敏HBV DNA定量检测技术推动了低水平病毒血症（LLV）的发现。LLV定义为接受ETV、TDF或TAF治疗且依从性好的慢性乙型肝炎患者，治疗至少48周及以上，用高灵敏度的定量PCR法（最低检检测限为10~20IU/ml）仍可检测到HBV DNA，但<2000IU/ml者。

一项关于慢性HBV感染患者的纵向研究[1]，纳入239例CHB患者，均接受ETV治疗。分析发现，将近30%的患者在ETV治疗78周后仍可检测到低水平的HBV DNA（检测下限为20IU/mL）。一项长期回顾性队列研究[2]纳入875例接受ETV单药治疗的慢乙肝患者，以分析LLV（<2000lU/mL）对肝细胞癌（HCC）风险的影响。结果发现，中位随访4.5年，9.7%的患者发生HCC ，LLV患者与持续病毒学应答患者发生HCC的风险比为1.98（P=0.002）。由此可见，LLV会增加HCC的风险。

三、慢性乙肝临床治愈研究需要高敏检测HBV DNA的技术支撑

随着慢性乙型肝炎临床治愈的观念普及，对HBV DNA的检测提出了更高的要求。目前认为，抗病毒治疗需要达到在高敏检测技术下仍检测不到HBV DNA。此外，高水平的研究成果都以最新的HBV DNA定量检测技术为基础。所有的高水平的研究，其HBV DNA水平都是应用了当时条件下最精确的检测手段。目前的研究项目，如珠峰项目、绿洲项目、萌芽项目、未名项目、领航者计划等，未来也有可能作为乙肝指南的修订证据。应用高敏的检测手段可以增加证据的可靠性。

四、积极推广高敏检测技术有利于降低价格壁垒

从市场角度看，推广高敏检测技术有利于资本的投入，可以降低检测价格，形成良性循环。此外，在抗病毒治疗48W/96W这样的固定节点进行高敏检测，并不会使患者增加过多负担。

总而言之，HBV DNA定量技术是一个不断变化、升级换代的过程。2015年起，高敏检测得到了WHO及国际三大肝病协会一致的推荐，说明国内外主流指南都顺应了时代的发展趋势。高敏HBV DNA检测是诊断LLV、实现功能性治愈以及科研工作不可或缺的技术支撑。

HBV DNA定量技术和治疗药物的升级换代，只是诊疗手段的变化，而更值得强调的是，乙肝诊疗理念的转变。因此正方建议高敏HBV DNA检测作为抗病毒治疗疗效(完全病毒学应答)评估的常规手段。

反方观点

不建议HBV DNA高精定量检测

作为抗病毒治疗疗效评估的常规手段

一、HBV DNA检测

HBV DNA定量主要用于评估HBV感染者病毒复制水平，是抗病毒治疗适应证选择及疗效判断的重要指标。在抗病毒治疗过程中，持续病毒学应答可显著控制肝硬化进展，降低HCC发生风险。高精HBV DNA检测下限值因不同生产厂商的试剂而异，一般为<20IU/ml，价格为500元。

二、高精HBV DNA适合人群

高精HBV DNA适合人群有以下几类：1）开始用药时，特别是普通HBV DNA检测长期阴性者一定要做高精检测；2）各种指南判断停药指征时，应强调使用高敏HBV DNA检测；3）判断干扰素或者核苷（酸）类似物抗HBV疗效时要用高灵敏的HBV DNA检测；口服核苷（酸）类似物，慢乙肝1年，肝硬化半年评估疗效，考虑是否换药或者联合用药时；4）如果患者能方便的进行高敏HBV DNA检测，任何情况都是做灵敏度高的检测为好。

三、慢性肝病常规检查方法

慢性肝病常规检查方法为乙肝五项、HBV DNA（普通）、肝功能、甲胎蛋白、肝胆彩超。HBV DNA的高精检测没有办法达到与HBV DNA普通检测一样的价格。常规检测需要考虑性价比，需要经济、实惠、有效、惠及大众人群。

四、高精HBV DNA并不是慢乙肝抗病毒治疗人群唯一的精准指标

《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》提出，建议在人群中扩大HBsAg筛查并采用高灵敏HBV DNA检测方法，降低启动慢性乙型肝炎患者治疗的丙氨酸转氨酶阈值，积极治疗有疾病进展风险和“不确定期”患者，在经治LLV患者中换用、加用或联用抗病毒药物。对于普通医院，应该联合肝胆彩超、肝脏弹性超声、转氨酶水平共同评估患者是否需要抗病毒治疗。

因此，反方观点认为，高精HBV DNA的检测可作为目前慢乙肝抗病毒治疗某些人群在特定时期检测的手段，不建议用于常规检测手段。

攻辩环节

正方提问反方

问题：应用普通HBV DNA检测，如何能及时发现低病毒血症？

回答：高精的HBV DNA检测可以做，但是没有必要常规做。

问题：如果不常规检测，如何保证患者实现了完全病毒学应答。

回答：如果患者HBV DNA＜500 IU/ml，会考虑做一次高精的HBV DNA检测。

问题：目前国内及国际指南均推荐高精的HBV DNA检测作为常规检测手段，如果患者有要求怎么处理？

回答：对于特定的人群，如果患者有要求，当然是可以做。

问题：从经济角度出发，是患者进行常规高精的HBV DNA检测经济负担重，还是LLV漏检之后发生HCC等疾病进展的经济负担重？

回答：尽早服用抗病毒药物可降低HCC的发生风险。

反方提问正方

问题：正方是否对所有慢乙肝患者均进行HBV DNA高敏检测？

回答：在抗病毒治疗48W/96W这样的疗效评估节点，要进行HBV DNA高敏检测。

问题：目前大多数基层医疗机构，应用的是普通HBV DNA检测，要求所有医疗机构均应用高敏检测，是否符合中国国情？

回答：并不是所有医院都有HBV DNA高敏检测，可以采用第三方介入的方式。

问题：HBV DNA高敏检测价格较高，是否会导致患者随访频率降低，依从性降低？

回答：疗效评估是48W及96W，大多数患者应该可以接受。

问题：HBV DNA高敏检测价格是否会影响患者满意度？

回答：如果患者因为LLV没有被及时发现而发生HCC，那么经济负担会更重。

领队观点总结

黄利华 教授

首先，在选择抗病毒治疗患者的阶段，中国慢乙肝指南提出了应用高敏PCR检测可以纳入更多患者，更早启动抗病毒治疗。其次，在治疗过程中，高敏PCR检测可以检测出LLV的患者，从而优化治疗策略。最后，抗病毒治疗的目的是为了减少肝硬化、肝癌的发生，应用高敏PCR检测可以更好的改善结局。

苟卫 教授

高精HBV DNA检测价格偏高，部分地区没有进入医保，患者的负担较重，可及性较差。高精HBV DNA检测可以作为普通HBV DNA检测补充，作为常规手段尚有难度。

参考文献

1. Sun Y.et al.Clin Gastroenterol Hepatol2020Mar pi:S1542-3555(20)30272-X

2. Kim JH,et al. Hepatoloey. 2017;66:335 343.