国际期刊首曝光！干细胞在糖尿病血管并发症上有巨大潜力

糖尿病。

虽然很多人对这病不陌生，认为这只是个“慢性病”，杀伤力并不大。

但实际上——

现今，糖尿病已成为继心血管疾病、癌症之后的第三大类慢性非传染性疾病！

据估计我国约有1.1亿糖尿病患者，糖尿病前期状态者约4.9亿，而且患病人数逐年递增，预计到2045年患病人数可能达到6.29亿。

对照下这个表，看看你躺枪了没？

糖尿病本身并不可怕，但糖尿病引起的全身微血管、大血管并发症，如糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、动脉粥样硬化等，威胁患者生命健康，且目前糖尿病缺乏有效的治疗方法，迫切需要创新技术和研究的临床开展。

近日，《Stem Cell Research & Therapy》（影响因子：6.832）刊载的一则研究证实[1]：间充质干细胞（MSCs）不但能降低血糖，还可以通过MAPK/ERK信号介导的旁分泌机制保护血管内皮免受糖尿病损伤。在治疗糖尿病血管并发症上有着巨大潜力。

研究团队首次揭示！干细胞保护血管内皮机制

糖尿病血管并发症是糖尿病患者致死致残的主要原因。有研究表明，【糖被】有可能作为内皮细胞剪切力感受器而在血管保护中起至关重要的作用。在糖尿病血管病变中，内皮细胞上附着的【糖被】存在大量被破坏现象，因此内皮损伤也一直被视为治疗糖尿病血管并发症的重要靶点。

而考虑到干细胞本身具有组织修复和促血管生成能力，该研究团队提出了一个假设，即干细胞可以通过旁分泌作用恢复糖尿病诱导的内皮损伤。

为了验证这一点，科学家利用人脐带来源的间充质干细胞（hucMSCs）治疗大鼠糖尿病模型和人内皮细胞（HUVECs）的细胞模型。

结果发现：脐带间充质干细胞不仅能降低血糖、还能修复受损的血管内皮。

四个对照组的体重（A）、空腹血糖（FBG）（B）以及血液中VCAM-1（C）和ICAM-1（D）水平（图片来自参考文献1）

在对照实验中（分为对照正常组，糖尿病模型组，高剂量hucMSCs组和低剂量hucMSCs组），模型组在4周内的空腹血糖（FBG）增加，而高剂量hucMSCs组的FBG在第3周显著降低，低剂量hucMSCs组的FBG在第4周显著降低。与此同时，无论剂量高低，hucMSCs组的VCAM-1水平都恢复到了正常水平。

hucMSCs对糖尿病诱导的主动脉内皮组织病理学改变的影响（图片来自参考文献2）

糖尿病模型组HE染色后提示：内皮层厚度增加，内膜粗糙无序—这些都是典型的糖尿病引起内皮损伤的症状，而使用低/高剂量hucMSCs的治疗组，主动脉内皮的组织学形态明显改善，且表现出光滑完整的内膜和恢复的内皮细胞。

这项实验首次确定人脐带来源的间充质干细胞对血管内皮糖尿病损伤的疗效和机制，并偶然验证了其降血糖作用。研究者表示：“干细胞疗法是糖尿病血管并发症临床治疗的前瞻性策略。”

研究者还认为参与MAPK / ERK信号通路调控的旁分泌因子值得进一步研究，以确定究竟是哪些分子在保护血管内皮中起到重要作用。

间充质干细胞治疗糖尿病给众多患者来带新希望

近年来，间充质干细胞被广泛应用到糖尿病的治疗研究项目中，并取得了积极的临床效果。关于间充质干细胞治疗糖尿病的机制，此前《干细胞转化医学》杂志上的研究表明[2]，间充质干细胞可以改善胰岛的功能，并起到保护的作用。这为人们进一步了解间充质干细胞治疗糖尿病提供了科学依据。

图片来自文献2

不仅如此，间充质干细胞对于糖尿病心肌损害、糖尿病足、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、勃起功能障碍等并发症，同样有在临床研究中表现出了积极的效果[2]。

近年来，各国学者对干细胞移植治疗糖尿病进行了深入研究。截至目前以“diabetes”和“stem cell”为关键词，检索美国 NIH 全球最大的临床试验数据库( www.ClinicalTrials.gov ) ，结果显示全球范围内干细胞治疗糖尿病的临床试验共计247项，其中关于Ⅰ型糖尿病共70项，Ⅱ型糖尿病共86项，糖尿病并发症87项。在中国范围内开展的干细胞治疗糖尿病病临床试验共计39项，其中，使用脐带间充质干细胞进行治疗研究的共9项，3项为脐带间充质干细胞治疗Ⅱ型糖尿病的研究。

2008 年,Jiang等[3] 对胎盘来源MSCs用于糖尿病的治疗进行了探索。研究人员以静脉注射方式将1.35×106/kgMSCs分3次注入10例患者体内，每次输注间隔时间为1个月。10例患者于移植后6个月出现胰岛素需求量显著减少，4 例患者胰岛素减量超过50%。平均糖化血红蛋白( HbA1c) 由移植前9.8%降至移植后6.7%，C肽和胰岛素水平均改善显著，所有患者术后均未出现发热、寒战、肝损伤、免疫排斥等反应。

2010年5月，Liu等[4] 采用脐带间充质干细胞（UC-MSCs）治疗22例Ⅱ型糖尿病患者，开展了1项为期12个月的自身前后对照试验。该研究选用外周静脉和脾动脉两种MSCs移植途径，两次移植以5d为间期，共输注1×106 /kg MSCs。平均糖化血红蛋白( HbA1c) 的下降程度在治疗后3个月时显著减缓，由移植前( 8.20±1.69) %降低至( 6.89±0.90) %；空腹血糖在MSCs 移植后不同监测时间点均有不同程度下降，在6个月时差异最为显著，并在12个月随访期内维持在较低水平。口服葡萄糖耐量试验( oral glucose tolerance test，OGTT) 2h血糖在术后1个月达到最低。空腹C肽和胰岛素水平在术后1个月开始增加，并在6个月时达到峰值。在12个月随访期，所有需使用胰岛素的患者注射剂量均较移植前显著减低，并在12个月内维持较低水平；29%患者胰岛素注射剂量减少超过50%; 41%患者在术后2~6个月停用外源性胰岛素，达到完全缓解状态并平均维持(9.3±3.8)个月。此外，5例口服降糖药的患者中，有1例停用口服降糖药。

Vertex制药公司的在研细胞疗法VX-880获得美国食品和药物管理局（FDA）的快速通道资格（FTD）认定。这是一种干细胞衍生的、完全分化的胰岛细胞疗法，用于治疗1型糖尿病。对一位遭受Ⅰ型糖尿病折磨有40年之久的患者进行了治疗，在移植270天后，这名原本“胰岛失灵”的患者已经完全停止了胰岛素的使用。

“摆脱胰岛素”是众多糖尿病患者最深切的希望，随着对间充质干细胞治疗疾病机理的深入研究，间充质干细胞在糖尿病治疗上临床应用效果预期大大提高。我们也期待着随着再生医学的进步，糖尿病及其并发症将不再是难以治愈的顽疾，更多的病患将获得彻底的救赎。

参考文献：

[1]Human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells not only ameliorate blood glucose but also protect vascular endothelium from diabetic damage through a paracrine mechanism mediated by MAPK/ERK signaling.https://doi.org/10.1186/s13287-022-02927-8

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