肝研速览第十三期丨两大顶刊3篇研究打包奉上

“肝研速览”第十三期，我们对发表于Journal of Hepatology、Hepatology的三篇研究进行分享，以启迪临床。

Journal of Hepatology

非酒精性脂肪性肝炎患者使用司美格鲁肽、cilofexor和firsocostat联合治疗的安全性和疗效。一项随机的、非盲的II期试验

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)与肝脏相关和心血管疾病发病和死亡的风险增加有关。鉴于NASH复杂的病理生理学，结合具有互补机制的治疗方法可能是有益的。该试验评估了司美格鲁肽(一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂)单独使用以及与法尼醇X受体激动剂cilofexor和/或乙酰辅酶A羧基酶抑制剂firsocostat联合使用对NASH患者的安全性和有效性。

这是一项II期、非盲、概念验证试验，NASH患者(活检结果为F2-F3，或MRI-质子密度脂肪分数[MRI-PDFF]≥10%，瞬时弹性成像的肝脏硬度≥7kPa)被随机分配到司美格鲁肽2.4毫克每周一次作为单药治疗或与每日一次的cilofexor(30或100毫克)和/或每日一次的firsocostat 20毫克联合治疗24周。主要终点是安全性。所有疗效终点都是探索性的。

共有108名患者被随机分配到司美格鲁肽(n=21)，司美格鲁肽加cilofexor 30 mg(n=22)，司美格鲁肽加cilofexor 100 mg(n=22)，司美格鲁肽加firsocostat(n=22)或司美格鲁肽、cilofexor 30 mg和firsocostat(n=21)。治疗的耐受性良好--各组的不良事件发生率相似(73-90%)，大多数是胃肠道性质的。尽管体重下降相似(7-10%)，但与司美格鲁肽单药治疗相比，联合治疗使MRIPDFF(绝对变化的最小二乘法平均值：-9.8至-11.0%对-8.0%)所测量的肝脏脂肪变性、肝脏生物化学，以及非侵入性纤维化检测结果得到更大的改善。

研究证实在NASH导致的轻度至中度纤维化的患者中，司美格鲁肽与firsocostat和/或cilofexor一起使用，一般来说耐受性良好。在探索性的疗效分析中，与单独使用司美格鲁肽相比，治疗导致了肝脏脂肪变性和生物化学方面的额外改善。鉴于这是一个小规模的非盲试验，需要进行有足够患者数量的双盲安慰剂对照试验来评估这些组合在NASH中的疗效和安全性。

摘译自：Alkhouri N, Herring R, Kabler H, et al. Safety and efficacy of combination therapy with semaglutide, cilofexor and firsocostat in patients with non-alcoholic steatohepatitis: A randomised, open-label phase II trial[J]. Journal of Hepatology, 2022,77(3):607-618. DOI:10.1016/j.jhep.2022.04.003.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 柳涛  高沿航 报道）

Journal of Hepatology

中性粒细胞胞外诱捕网导致酒精性肝炎患者肝损伤和功能缺陷的低密度中性粒细胞增多

酒精性肝病(Alcoholic liver disease, ALD)是由于大量饮酒所致的肝脏疾病，其疾病谱包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎(AH)、酒精性肝纤维化和肝硬化，最后可发展至肝癌。其中，AH是一种临床综合征，其特点是肝脏出现大量的炎症反应，可发生在ALD的任何阶段。AH患者极易发生感染和发展为多器官功能衰竭，导致短期死亡，其发病机制尚不完全清楚。大量研究表明ALD患者血液循环和肝脏中的中性粒细胞增多，并且中性粒细胞计数与疾病的严重程度和不良预后相关。然而，目前尚不清楚ALD患者中性粒细胞计数增加的原因，以及中性粒细胞是否会导致酒精诱导的炎症以及肝脏损伤。在这里，来自马萨诸塞大学医学院和哈佛大学医学院的Yeonhee Cho在小鼠模型、临床患者中研究了酒精性肝炎中中性粒细胞导致肝脏损伤的机制。

首先，研究者们发现在AH患者和酒精喂养的小鼠的外周血和肝脏中中性粒细胞均显著增加，当使用中性粒细胞抗体耗竭中性粒细胞后，发现肝损伤减轻，表明中性粒细胞可以导致肝脏损伤。

其次，为了进一步探索中性粒细胞导致肝脏损伤的机制，他们检测中性粒细胞胞外诱捕网(NET)，研究发现AH患者的NETs显著增加；他们进一步把NETs与巨噬细胞和单核细胞共培养时，发现NETs能使巨噬细胞和单核细胞转化为炎性细胞，进而导致炎症反应和组织损伤。

最后，他们在AH患者和酒精喂养的小鼠中观察到一种独特的低密度中性粒细胞(LDNs)群，这种细胞在健康对照组以及NASH中不存在。对AH患者外周血LDNs和高密度中性粒细胞(HDNs)的转录组学分析显示，LDNs呈现出功能耗竭表型，其趋化作用和免疫功能减弱，而HDNs则为激活状态，其趋化作用和免疫功能增强。他们发现与健康对照组HDNs相比，AH组HDNs增加了静息状态下的活性氧(ROS)，并在内毒素刺激下产生了更多的ROS，而AH组LDNs对内毒素没有反应。而且在体外LDNs是在酒精诱导的NET释放后由HDNs产生的，并且LDNs的归巢能力以及巨噬细胞对其清除的胞葬作用减弱。因此，功能失调的中性粒细胞可能继续存留在血液循环和肝脏中，这可能是ALD容易感染的原因之一。体内HDNs和LDNs的耗竭都可以防止酒精诱导的NET的产生和小鼠肝脏损伤。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)以及肽酰基精氨酸脱亚氨酶4(PAD4)治疗也可改善小鼠酒精性肝损伤。

总之，中性粒细胞通过增加NET形成导致肝脏损伤，这同时增加AH患者功能缺陷的低密度中性粒细胞。酒精诱导中性粒细胞表型改变；HDNs活性增高，而LDNs活性降低。该研究为酒精性肝炎的治疗提供了新的机制见解。

摘译自：Cho Y, Bukong T N, Tornai D, et al. Neutrophil extracellular traps contribute to liver damage and increase defective low-density neutrophils in alcoholic hepatitis[J]. Journal of Hepatology, 2022.DOI:https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.08.029.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 刘雅丽 高沿航 报道）

Hepatology

乙型肝炎疫苗初次系列接种35年后的保护和抗体水平以及对加强剂量的反应

儿童和成人接种乙肝疫苗的保护期限尚不清楚。1981年，研究团队使用三剂血浆来源的乙型肝炎疫苗对来自15个阿拉斯加社区的年龄≥6个月的1578名阿拉斯加土著成人和儿童进行了免疫接种，在接受初级系列治疗35年后检测了患者的乙肝表面抗原抗体(抗-HBs)水平。水平<10 mIU/ml的患者在2-4周后接受一次加强剂量的重组乙型肝炎疫苗，然后根据加强后30天的抗-HBs测量进行评估。

在招募的320人中，112人没有参加22年或30年的随访研究(第1组)，208人参加了但没有给予HBV加强剂量(第2组)。在第1组的112名对最初主要系列有反应的人中，53人(47.3%)的抗-HBs水平≥10 mIU/ml。在第1组中，73.7%(38人中的28人)可接受加强剂量，30天时抗-HBs水平≥10 mIU/ml。初次系列试验后的初始抗-HBs水平与35岁时较高的抗-HBs水平相关。在乙型肝炎核心抗原抗体检测阳性的8人中，没有人检测出乙型肝炎表面抗原或HBV DNA阳性。

基于35岁时抗-HBs水平≥10 mIU/ml和73.7%的加强剂量反应，我们估计86%的参与者在35年后有保护依据。目前普通人群不需要加强剂量。

摘译自：Bruce M G, Bruden D, Hurlburt D, et al. Protection and antibody levels 35 years after primary series with hepatitis B vaccine and response to a booster dose[J]. Hepatology, 2022.DOI: 10.1002/hep.32474.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 杨鑫 李婉玉 报道）

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