Nature|揭示tRNA m1A修饰促进T细胞扩增的机制

初始 T 细胞在激活后从休眠状态转变为过度活跃状态期间会发生根本变化，这需要通过转录和翻译从头产生蛋白质。然而，T 细胞在整体范围内促进翻译的机制仍然很大程度上未知。2022年9月22日，上海交通大学李华兵团队、重庆国际免疫研究院吴玉章、北京大学伊成器和美国耶鲁大学Richard A. Flavell团队合作在Nature Immunology杂志在线发表题为“tRNA-m1A modification promotes T cell expansion via efficient MYC protein synthesis”的研究论文。该研究表明在从静止状态退出时，T 细胞上调转运RNA (transfer RNA, tRNA) m1A58编码器蛋白 TRMT61A 和 TRMT6，它们赋予 m1A58 RNA 修饰特定的早期表达 tRNA 子集。这些 m1A 修饰的早期 tRNA 提高了翻译效率，能够快速和必要地合成 MYC 和一组特定的关键功能蛋白。然后MYC蛋白引导初始T细胞从静止状态退出进入增殖状态，并在激活后促进T细胞快速扩增。这项研究首次阐明了 tRNA- m1A58 修饰在 T 细胞介导的发病机制中的体内生理作用，并揭示了 tRNA- m1A 58控制的 T 细胞稳态和特定关键蛋白的信号依赖性翻译控制的新机制。

图片来源：Nature Immunology

CD4+ T细胞构成适应性免疫的主要分支。在抗原刺激后，初始T细胞经历快速而深刻的变化以退出静止状态，然后是大规模的克隆扩增和分化，这对于充分的免疫防御至关重要。T 细胞通过在转录、转录后和翻译水平上快速增加蛋白质合成来满足如此巨大的生物能量和生物合成需求。充分证据表明，细胞的主要策略之一是在转录水平上产生更多的 RNA，从而产生更多的蛋白质。然而，这种机制在 T 细胞活化的早期阶段可能还不够，因为需要在短时间内大量扩大细胞大小和数量。

翻译调节发生在起始、延伸和终止步骤。在这些步骤中，tRNA 解码具有基本作用。人类基因组中有 400 多个 tRNA 基因，其中 200 多个通常在每个细胞中表达。长期以来，人们一直认为 tRNA 通过其结构和与相应 mRNA 密码子的相互作用来影响翻译，它们的调节与多种 tRNA 化学修饰密切相关。

哺乳动物 tRNA 是细胞中修饰程度最高的 RNA 分子。平均而言，它们每个分子含有 14 个修饰的核苷酸。tRNA 修饰具有多方面的作用，包括控制、解码、氨酰化效率和保真度、体内稳定性和细胞内定位。一种这样的进化上保守的表观转录组标记是 N1-甲基腺苷 (m1A)，它通常位于 tRNA 的第 58 位，由 tRNA 甲基转移酶 TRMT61A 和 TRMT6催化。据报道，TRMT6 和 TRMT61A 介导的 tRNA-m1A58 修饰增强了翻译起始和延伸。然而，tRNA-m1A58 在免疫中的体内生物学功能仍然完全未知。

RNA 测序和 tRNA 测序分析的示意图（图源自Nature Immunology ）

该研究发现Trmt61a 和 Trmt6 的基因表达在 T 细胞激活后迅速增加，同时 tRNA 亚群的表达增强。T 细胞中 Trmt61a 或 Trmt6 的特异性缺失会导致 T 细胞扩增缺陷，从而缓解 T 细胞介导的过继转移结肠炎模型中的结肠炎。

进一步机制研究表明，需要在早期上调的 tRNA 子集上安装 TRMT61A 介导的 tRNA-m1A58，以确保有效翻译一组 T 细胞增殖的关键蛋白，尤其是 MYC 蛋白，它推动 T 细胞进入有丝分裂和完整的细胞周期。

TRMT61A 介导的 tRNA-m1A58 促进 T 细胞增殖（图源自Nature Immunology ）

在小鼠过继转移结肠炎模型中，小鼠 CD4+ T 细胞中 Trmt61a 基因的条件性缺失导致 MYC 蛋白缺乏和细胞周期停滞，在同源抗原刺激时破坏 T 细胞扩增并减轻结肠炎。

总的来说，该研究建立了一个模型，揭示了 m1A 修饰的 tRNA 表观遗传翻译调节剂如何使细胞控制增殖 T 细胞中的全局翻译，表明 tRNA-m1A58 甲基化作为翻译检查点构成了负责快速合成特定关键功能蛋白以促进 T 细胞扩增的重要机制。这一发现为研究 m1A 在人类健康和疾病中的功能开辟了新途径。

活化的T 细胞是体内增殖最快的细胞之一。鉴于感染期间的有效免疫反应或维持免疫稳态取决于 T 细胞进行快速克隆扩增的能力，这项研究可能指向以前未确定的治疗靶点，以缓解各种 T 细胞相关的炎症性疾病和新策略用于癌症免疫治疗。此外，这种表观遗传控制无疑将涉及许多类似的生物学场景。