快报｜含贝达喹啉方案治疗难治性RR/MDR/XDR-肺结核的有效性和安全性研究：一项华东地区的回顾性、队列研究

作者：张少俊1†、杨妍1†、孙雯雯1†、张忠顺1、肖和平1、李玉萍2*、张哲民3*、范琳1*

作者单位：1.同济大学医学院附属上海市肺科医院，上海市结核病临床与研究中心，上海市结核病重点实验室；2.同济大学医学院，上海市肺科医院药剂科；3.同济大学医学院，上海市肺科医院

†张少俊、杨妍、孙雯雯为本文的并列第一作者

*范琳、张哲民、李玉萍为本文的并列通讯作者

Effectiveness and safety of bedaquiline-containing regimens for treatment on patients with refractory RR/ MDR/XDR-tuberculosis: a retrospective cohort study in East China

Shao‑Jun Zhang, Yan Yang, Wen‑Wen Sun, Zhong‑Shun Zhang, He‑Ping Xiao, Yu‑Ping Li, Zhe‑Min Zhang, Lin Fan

BMC Infectious Diseases   2022 Aug 29;22(1):715

doi.org/10.1186/s12879-022-07693-9

PMID: 36038829

       耐药结核病（DR-TB）仍然是一个公共卫生负担，对患者、社区和卫生保健服务构成严重威胁。然而，世界卫生组织每年的报告提示全球耐多药结核病的治疗效果仍然不理想，治疗成功率徘徊在50%~59%。因此，临床迫切需要全新、有效的抗结核药物来提高RR/MDR-TB患者的治疗结果。

      Bdq（富马酸贝达喹啉）是一种全新的抗结核新药，已被证实添加到传统的耐多药结核病治疗方案中可显著改善MDR-TB患者的治疗效果、提高痰培养阴转率。在2019年版的世界卫生组织指南中指定为A类首选药物，并近年被推荐为全口服耐多药结核病治疗方案的关键药物之一。

      在临床治疗的实际情况中，有部分患者由于对多种药物耐药或者无法耐受导致治疗中断，这部分患者由于无法组成有效方案（指方案中含有至少4种有效药物），治疗极其困难。贝达喹啉在2018年由NDIP项目引入中国，开始在国内诸多结核病专科医院实施，并于2020年1月份正式商业上市。在主要收治来自于华东地区耐多药肺结核的上海肺科医院进行了一项临床研究，将具有一定适应症的难治性MDR/RR/XDR-TB患者进行前瞻性加回顾性队列研究，旨在探讨含Bdq方案在治疗难治性RR/MDR/XDR-TB中的贡献及及用药的安全性，并与接受非含Bdq方案的患者进行比较，评价、比较含Bdq全口服方案、含注射剂但不含Bdq方案或注射剂加含Bdq方案的患者的治疗效果和6个月痰培养转阴率。

研究方法

1

研究设计和研究对象

      纳入来自华东地区(上海、安徽、浙江、江西和江苏)的患者，前瞻性队列研究分析了2018年8月至2020年8月期间接受含Bdq方案的难治性MDR/RR-TB患者(Bdq组)的疗效，并与2016年8月至2018年7月期间未应用Bdq方案的患者(非Bdq组)进行比较。

      难治性RR/MDR/XDR-TB的定义是患者的体外药敏至少对利福平和异烟肼耐药(MDRTB)或单耐利福平(RR-TB)或广泛耐药(XDR-TB)，无法组成有效的治疗方案(患者由于不良反应无法耐受或对多种药物耐药导致组成的方案中少于4种有效药物)。RR-PTB定义为对利福平耐药的肺结核患者，XDR-PTB定义为老版的WHO指南定义，患者为MDR-TB，额外对FQs耐药和对二线注射药物（卷曲霉素、阿米卡星、卡那霉素）中的任何一个药物耐药。

2

治疗方案

       根据世卫组织的指南推荐意见，结合患者的抗结核治疗史和DST结果，制定个体化治疗方案。全程治疗18-20个月，疗程结束后至少随访6个月。在非Bdq组，RR-TB/MDR/XDR-TB患者根据结核病的治疗史和DST结果制定方案，使用至少含5种抗结核药物的个体化治疗方案，包括氟喹诺酮类药物(FQS)，包括左氧氟沙星（LFX）、莫西沙星（MFX），二线注射剂(卷曲霉素或阿米卡星)，环丝氨酸(Cs)，丙硫异烟胺（Pto），吡嗪酰(Z)，氯法齐明(Cfz)、乙胺丁醇(E)、利奈唑胺(Lzd)或对氨基水杨酸(PAS)。Bdq组的患者接受含Bdq方案的方案治疗，制定方案的原则同样按照WHO指南的推荐意见。Bdq治疗周期为24周(最初2周每天负荷量400 mg，其余22周每周3次，每次200 mg)。背景方案包括至少4种可能有效的强化期抗结核药物，药物种类及剂量与非Bdq组相同，根据每个患者的结核病治疗史和DST结果选择背景药物。

3

药敏试验

      所有患者的BACTEC MGIT 960培养阳性及或Xpert MTB/RIF检测阳性，药敏提示RR-TB/MDR-TB/XDR-TB。

4

  治疗评价

      收集了患者的人口学特征、背景方案、结核病治疗史、实验室检查结果、痰培养转阴率、治疗结局、影像学变化和不良反应等信息。

     考核的主要疗效指标是痰培养转阴和治疗结局。比较治疗开始后第3个月末、第6个月末、第9个月末、第12个月末两组患者的痰培养转阴情况。痰培养复阳被定义为在最初的培养转阴后至少相隔30天的两次连续痰培养阳性。

       对全口服贝达喹啉方案、含注射但不含贝达喹啉的方案或含注射剂及贝达喹啉方案患者的治疗结果和6个月的培养转阴率进行评估。治疗期间每3个月进行一次影像学检查(胸部CT扫描)。

      根据患者既往的结核病治疗史，纳入的患者可分为初治病例(从未接受过结核病治疗或服用抗结核药物不足1个月)和复治病例(过去曾经接受过抗结核药物治疗时间超过1个月者)。此外，复治患者可再分为三类：有过一次治疗史（有一次药物敏感结核病治疗史且失败或复发的患者）；有过两次治疗史（有两次结核病治疗史且最近一次治疗失败或复发的患者）；三次治疗史（有三次结核病治疗史且最近一次治疗失败或复发的患者）。药物不良反应的监测方面通过实验室监测的参数(血白细胞、肝功能、肾功能等)和心电图(QT间期延长)等来评估严重不良反应。

5

统计学分析

       将量化变量表示为平均值±标准差(SD)或四分位数中位数范围(IQR)值，并使用t检验进行比较。定性数据用数字和百分比表示，并用卡方(χ2)检验进行评估，包括比较治疗组之间的治疗结果和6个月培养转阴率的差异。使用Kaplan-Meier方法估计培养转阴和复阳的中位数时间，并使用对数等级检验比较不同方案之间的差异。使用Logistic回归分析确定与治疗成功和6个月培养转阴率相关的独立预测因素。QTcF是使用Fridericia公式校正的QT间期。使用SPSS Version 26.0(美国伊利诺伊州SPSS研究所)进行统计分析，统计学意义设为p<0.05。

研究结果

      共有202例符合入选标准的难治性MDR/RR-TB患者纳入了这项研究。包含102例接受Bdq方案治疗(Bdq组)，中位年龄为37.0岁；另100例患者接受无Bdq方案治疗(非Bdq组)，中位年龄为43.5岁。两组患者在年龄、性别、空洞、肺外结核、糖尿病、结核病治疗史、耐药类型、耐药分布等方面基本平衡(P均>0.05)。

      纳入患者的基线特征如表1所示。

背景方案

      包括在两组患者的治疗方案中的背景药物见图1.S1。

Fig. S1The background drugs included in the treatment regimens of patients from the two groups

痰培养阴转率

       两组间各时间点痰培养转阴率比较差异均有统计学意义(均P<0.001)。此外，贝达喹啉组培养转阴的中位时间显著短于非贝达喹啉组（p<0.001；图1a）。此外，Bdq组患者的培养复阳率低于非Bdq组(p<0.001；图1B)。

      耐药类型或结核病治疗史对两组6个月培养转阴率的亚组分析如表2所示。贝达喹啉组耐多药结核患者6个月培养转阴率显著高于非贝达喹啉组(p<0.05)。然而，RR-TB和XDR-TB两组患者6个月的培养转阴率没有显著差异(P >0.05)。此外，具有≥三次治疗史的患者在贝达喹啉组的6个月培养转阴率高于非贝达喹啉(p<0.05)。初治病例、复治一次治疗史和复治二次治疗史患者的6个月培养转阴率两组间差异均无统计学意义(P >0.05)。

治疗结果

       评估接受含Bdq方案和无Bdq方案的患者的治疗结果。两组治疗结果比较差异有统计学意义(P<0.001)。在治疗成功的患者中，贝达喹啉组和非贝达喹啉组的中位疗程分别为18.0个月和24.0个月。

       如表3所示，在两组中取得治疗成功的比例有显著差异在耐多药结核病患者和广泛耐药结核病两组患者。此外，贝达喹啉组在不同治疗史的患者中治疗成功率高于非贝达喹啉组。但经过分层分析，具有3次以上治疗史的RR/MDR-TB和XDR-TB患者的治疗成功率明显高于非Bdq组，而具有3次以上肺结核治疗史的RR/MDR-TB和XDR-TB患者的痰菌阴转率虽略高于非Bdq组，但差异无统计学意义(P>0.05)。

空洞闭合率

      贝达喹啉组在9个月和12个月的空洞闭合率显著高于非贝达喹啉组(均P<0.001)。而两组在3个月和6个月空洞闭合率差异无统计学意义(均P>0.05)。

治疗成功和培养阴转的独立预测因素

      单因素和多因素分析显示，方案中使用Bdq是治疗成功和痰培养转阴的独立预测因素。在单因素分析和多因素分析中，除使用贝达喹啉外，贝达喹啉与氯法齐明、环丝氨酸、利奈唑胺分别联合应用是治疗成功的独立预测因素，同时也是痰培养转阴的独立预测因素。然而，在多因素分析中，Bdq和FQs联合使用不是治疗成功和痰培养转阴的独立预测因素。进一步比较两组患者联合2种或3种核心药物的疗效，发现Bdq加注射用药的疗效(成功率或培养转阴率)优于不含Bdq组合的患者，Bdq+Lzd+FQs或Bdq+Lzd+FQs+Cfz的成功率高于对照组，其他组合对成功率无明显影响；对于痰培养转阴，无论单因素分析还是多因素分析，Bdq+Lzd+FQs或Bdq+Lzd+FQs+Cfz等组合对两组患者的培养逆转均无明显影响(P>0.05)。Bdq与其他三到四种核心药物联合使用的病例太少，所以可能影响统计结果（差异无统计学意义）。详细数据见(表4、表5)。

不良反应（AEs）

     两组不良反应发生率差异无统计学意义(p=0.2)。此外，两组患者中均未观察到严重不良反应。详见表6。

不同方案之间治疗结果的差异

      对接受全口服Bdq方案、含注射但不含Bdq方案或注射加含Bdq方案的患者的治疗结果和6个月痰培养转阴率进行评估。如图Fig. 2A, B,所示。治疗结束成功率(89.8%比65.5%比95.3%，P<0.001)和6个月培养转阴率(86.4%比72.9%比90.7%，p=0.02)。

研究结论

      含Bdq方案治疗难治性RR/MDR/XDR-TB与不含Bdq方案相比，疗效更好，安全性相当。Bdq的使用以及与LZD、CFZ或Cs的结合被确定为有利治疗结果的独立预测因素。这些发现为支持世卫组织最近关于联合使用Bdq和其他药物的建议提供了重要的积极见解。

编辑：于   菲

审校：范永德

发布时间；2022-09-23