学术先声丨ESMO 2022 先声诊断学术成果特辑Vol. 1

欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会是欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议，大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。2022年ESMO大会已于2022年9月9日至13日在法国巴黎以线下结合线上的方式成功举行。

作为中国领先的精准医疗解决方案提供商，先声诊断凭借扎实的科研实力，一直位于精准医疗研究前沿。本届ESMO学术盛会上，先声诊断携手多家知名医院的多位临床专家，共有                   13项                   研究入选大会学术壁报（Poster）。从本期起，《学术先声》栏目将为大家持续分享这些重磅成果。                  

                 

 

The Predictive Value of LATS1 Mutation for Immune Checkpoint Inhibitors Therapy in Bladder Cancer

背景：LATS1 （large tumor suppressor 1）基因是Hippo信号通路的关键调控因子，编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在细胞转化和肿瘤发生中起着至关重要的作用。人类LATS1的体细胞突变已经在原发肿瘤中被发现，LATS1突变是否可能具有真正的生物学相关性，是否可以独立预测免疫检查点抑制剂（ICI）的反应，还有待确定。我们的研究旨在阐明其突变与ICI疗效的关系。

方法：为了研究LATS1基因突变与膀胱癌患者ICI疗效之间的相关性，我们使用cBioportal收集了MSKCC队列的临床和突变数据，包括215名接受ICIs的膀胱癌患者。从UCSC Xena获取TCGA数据库中413个膀胱癌样本的RNA-seq数据和WES突变数据，进一步分析LATS1-MT和LATS1-WT肿瘤在潜在生物学机制上的差异。TMB计算为MSKCC和TCGA队列中每Mb体细胞非同义突变的总数。应用CIBERSORT算法推断TCGA晚期膀胱癌中22种人免疫细胞类型的比例。

结果：在MSKCC队列中，我们观察到11例（5.12%）患者存在LATS1非同义体细胞突变。Kaplan-Meier分析显示，LATS1突变患者在MSKCC队列中OS明显较好（P =0.023, HR = 0.23, 95%CI = 0.06-0.93，图1）。在控制年龄、性别、分期、TMB和治疗类型的多因素Cox回归分析中，这种联系仍然存在（P =0.039, HR = 0.22, 95%CI = 0.05 ~ 0.93，图2）。正如预期的那样，LATS1-MT组在MSKCC队列（中位数:27.55 vs. 7.87, P<0.001，图3左）和TCGA队列（中位数:7.74 vs. 4.62, P =0.042，图3右）中TMB均显著高于LATS1-WT组。TCGA转录组免疫细胞浸润比例分析结果显示，LATS1-MT组NK激活细胞明显增多（P = 0.05，图4），提示LATS1突变患者抗肿瘤免疫微环境激活。

结论：LATS1突变可能是预测膀胱癌患者免疫治疗疗效的潜在生物标志物。考虑到患者之间的异质性和其他混杂因素，进一步的前瞻性验证队列是有必要的。

图2. MSKCC队列OS的多因素COX回归分析

图3. MSKCC队列（左）和TCGA队列（右）中LATS1基因突变状态与TMB水平

 

Analysis of PMS2 mutation as a potential biomarker for melanoma immunotherapy

背景：一些临床试验已经证明错配修复缺陷与使用免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的恶性肿瘤的长期免疫治疗相关反应显著相关。PMS2基因编码的蛋白是错配修复系统的关键组成部分。然而，PMS2突变状态是否与ICIs治疗黑色素瘤的更好生存获益相关尚不清楚。

方法：首先，来自7个免疫治疗研究（http://www.cbioportal.org/）的418个黑色素瘤样本作为发现队列，用于评估PMS2突变与免疫治疗疗效之间的相关性。然后在来自MSKCC队列的320例免疫治疗黑色素瘤患者队列验证PMS2的预测价值。

结果：在发现队列中，与PMS2野生型组相比，观察到的总生存期（OS）更长，PMS2突变组（中位OS: NR vs 22.7个月，HR= 0.13, 95% CI: 0.02-0.95, P = 0.018，图1）。此外，PMS2突变组TMB高于野生型组（中位数[IQR]: 58.68 [IQR: 44.01-114.4] vs 6.37 [IQR, 2.15-14.64]，P<0.001，图3左）。在验证队列中，PMS2突变的患者也获得了明显的更长时间 与PMS2野生型患者的OS比较（中位OS: NR vs. 42.0个月，HR=0, 95% CI: 0.37 - 0.69，P = 0.044，图2）。此外，在验证队列中，与PMS2 野生型组相比，PMS2突变组TMB也较高（中位数[IQR]: 18.69 [10.82-42.38] vs. 8.85[3.51-23.52]，图3右）。发现队列的多变量COX回归分析，校正了年龄、性别、是否转移以，TMB以及ICI治疗类型之后，PMS2突变与更好的OS相关（HR= 0.13;95%置信区间,0.02 - 0.92;P = 0.041，图4），说明PMS2突变为独立的黑色素瘤免疫治疗疗效预测因子。

结论：结果表明，PMS2体细胞突变与黑色素瘤高TMB相关。对发现和验证队列数据的分析显示，PMS2突变与免疫治疗的患者更好的OS相关。这些结果表明，PMS2突变可能是黑色素瘤中ICIs的潜在预测生物标志物。

图1. 发现队列PMS2基因突变状态与患者OS KM曲线

 

Association of CREBBP mutation with favorable outcome with immune checkpoint inhibitors in bladder cancer

背景：CREB结合蛋白（CREBBP）可以对组蛋白和非组蛋白进行修饰，从而调节染色质的开放性和转录。最近有研究发现CREBBP能够乙酰化参与DNA复制和不同DNA修复过程的关键因子，基于此，研究者对CREBBP突变与膀胱癌中免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效之间的关系进行了探索。

方法：研究者对MSKCC队列中215例晚期膀胱癌患者的NGS数据以及免疫治疗临床结果进行分析，以评估CREBBP突变与免疫治疗疗效和肿瘤突变负荷（TMB）的关系。研究者还从TCGA数据库收集了413例膀胱癌患者的突变数据验证CREBBP突变与TMB的相关性，并通过CIBERSOER分析的这些患者的RNA数据，探讨其潜在的作用机制。

结果：1. 在MSKCC队列中，共有13.95%（30/215）的患者存在CREBBP突变。在TCGA队列中，突变率为12.11%（50/413），与MSKCC队列相似。2. 在MSKCC队列中，CREBBP突变组的TMB水平显著高于CREBBP野生型组 [中位数（IQR）：15.72（12.27-36.40）vs 7.02（4.92-14.04），P<0.001]。在TCGA队列中，尽管差异无统计学意义，但CREBBP突变组仍表现出更高的TMB水平 [中位数（IQR）：6.00（3.74-8.66） vs 4.54（2.52-8.20），P=0.077]。3. 在免疫治疗疗效获益方面，在MSKCC队列中，与野生型组相比，CREBBP突变组的OS显著延长（HR：0.42，95%CI 0.21-0.88，P=0.017，图2）。Cox比例风险回归分析显示，调整了一些相关因素后，CREBBP突变组仍然具有更长的OS获益（HR：0.43，95%CI 0.20-0.92，P=0.030，图3）。4. 通过RNA数据探索突变组与非突变组免疫细胞浸润情况，但CIBERSOER分析结果表明，在两组之间并未观察到免疫细胞浸润的显著差异（图4）。

结论：总而言之，经过数据分析发现CREBBP突变与膀胱癌免疫治疗获益具有相关性。当然，未来还需在更多的基础性研究和前瞻性试验中进一步验证CREBBP的预测价值。

     

图2. MSKCC队列中，CREBBP突变与野生组患者免疫治疗生存情况

图3. MSKCC队列中，CREBBP多因素COX回归分析

   图4. CREBBP突变与野生组22种免疫细胞浸润情况对比