欧洲数据！关于阿尔茨海默病性痴呆生物标志物的相互作用

2022年9月21日，是第29个世界阿尔茨海默病日。据估计，目前世界有5000万人患有老年痴呆，预计到2030年将增加到8200万人。而造成如此庞大的老年痴呆患病数据的主要原因之一，即阿尔茨海默病（AD），占所有病例的60%~70%。

值此健康日之际，本文将分享一篇题为“Interactions between apolipoprotein E, sex, and amyloid-beta on cerebrospinal fluid p-tau levels in the European prevention of Alzheimer's dementia longitudinal cohort study（EPAD LCS）”的研究报告。该报告是Tyler S. Saunders教授及其团队利用欧洲预防阿尔茨海默病性痴呆纵向队列研究，探索载脂蛋白E（APOE）状态、性别及脑脊液（CSF）淀粉样蛋白-β（Aβ）对总tau（t-tau）和磷酸化tau（p-tau）相互作用的一项研究。

参考文献

据统计，年龄、APOE ε4等位基因和女性是晚发性AD发病的主要危险因素。其中，APOE ε4等位基因是最强的遗传危险因素，与t-tau、p-tau和Aβ的异常CSF水平有关。性别方面，虽然有研究估计确诊AD的患者中60%为女性，且目前围绕性别与CSF p-tau的APOE相互关系的研究逐渐增多，但证据结果仍不明确。

本研究纳入了1599例平均年龄约66岁的受试者，并采用分类变量的卡方分析和连续变量的威考森秩和检验计算P值。结果显示：

1.样本人口统计学（表1）

（1）男性年龄大于女性。

（2）男性与女性的APOE携带量差异无统计学意义（x2=10.14，P=0.07）。

（3）临床痴呆评级（CDR）得分存在显著的性别差异（x2=8.61，P=0.01），男性在CDR得分中所占比例大于女性0.5。

（4）在CDR分数（x2=6.40，P=0.01）中，APOE ε4载体和非载体存在显著差异，CDR分数为0.5的APOE ε4载体所占比例较大。

表1  样本人口统计学

2.CSF tau线性回归模型的结果（表2）

（1）男性CSF Aβ基线水平明显降低。

（2）男性和女性CSF p-tau或t-tau水平差异无统计学意义。

（3）APOE ε4携带者的CSF p-tau、t-tau和Aβ水平相对于非携带者较低。

表2  线性回归模型

3.模型选择统计量（表3）

（1）在模型2和模型3中，APOE状态是CSF p-tau和t-tau的重要预测因子。

（2）在模型3中，CSF p-tau水平上（注意：并非CSF t-tau），性别、APOE状态与CSF Aβ有显著的相互作用。

（3）在模型2或模型3中，在CSF p-tau或t-tau水平上，性别与APOE状态无显著的相互作用。

表3  模型选择统计信息

除上述情况外，研究人员将研究对象按照性别进行了划分。结果发现，CSF状态和CSF Aβ在男性和女性的CSF p-tau上均有显著的相互作用，但标准化系数在男性中表现出更强的相关性。

同样，在CSF t-tau上也发现了类似的模式，即APOE状态与CSF Aβ预测的 CSF t-tau水平之间的相互作用，在男性和女性中有显著意义，并且标准化系数显示，这种关系在男性中更强（图1）。

图1  显示男性/女性APOEε4载体、非载体中CSF Aβ与CSF p-tau之间关系的散点图

当参与者通过淀粉样蛋白阳性率分层为Aβ+（<1000 pg/ml）和Aβ-（>1000 pg/ml）时，在男性Aβ-参与者中，APOE ε4携带者和非携带者的CSF p-tau水平相当，但是女性Aβ-APOE ε4携带者的CSF p-tau水平比女性Aβ-非携带者高（图2）。

图2  在CSF p-tau中，关于Aβ+和Aβ-受试者，男性和女性，以及APOE ε4载体和非载体之间的比较

此外，本次研究还报告了在APOE ε4等位基因的非载体中，CSF Aβ与CSF p-tau的正相关关系。低CSF、低Aβ反映了大脑中更多的沉积，预计会出现负相关。与APOE ε4携带者相比，由于APOE ε4等位基因的非载体具有较高CSF Aβ，其可能在没有Aβ病理学的情况下，通过生活方式等介导因素驱动tau积累。

需要注意的是，AD的性别差异，可能还与以下2个方面因素介导有关。

1.血管危险因素与血管事件

在70岁前，男性血管危险因素和血管事件相较女性多，进而存在血管相关危险因素患病率的性别差异，这与CSF p-tau和Aβ水平有关。

2.睡眠障碍和觉醒增加 

由于雌激素原因，女性睡眠障碍和觉醒的发病率几乎是男性的1.5倍，进而存在失眠患病率的性别差异，这与Aβ和tau积累以及p-tau有关。

综上所述，目前的研究提供了CSF p-tau、APOE ε4和CSF Aβ之间相互作用中性别差异的证据。

研究发现，APOE ε4在男性中与CSF Aβ、CSF p-tau的耦合比女性更紧密，并且APOE ε4女性中的CSF p-tau升高似乎独立于CSF Aβ水平。

换言之，实际上APOE ε4携带者中发生AD的风险因种族而异。