6年内结肠癌术后多次复发转移真相为何？广州市一、深圳市一MDT精彩病例分享

本期肿瘤医学论坛分享的是一例术后多次复发转移的结直肠癌。

该病例主诊医院为广州市第一人民医院，我们邀请深圳市人民医院结直肠癌MDT团队针对该病例不同阶段治疗方案的选择展开讨论，邀请专家评委进行提问和点评，并补充原MDT主诊团队意见，另附相关指南，供医学专业人士参考。

病史摘要

2017-11入院检查（术后1年半）

第一次MDT讨论

患者目前情况：

1. 饮食良好，二便正常，ECOG评分1分

2. 结肠镜提示：右半结肠癌局部复发

3. CT提示：肝S3、S6转移瘤

讨论问题：

1. 有无手术指征？

2. 手术时机选择？

3. 下一步诊疗方案？

深圳市人民医院放射科钟小玲：对比2016年增强CT，2017年右半结肠-回肠吻合口见不规则增厚的软组织肿块，肿块与周围的脂肪间隙尚清晰。在第3和第4幅图中，患者肝的S3和S6增加了2个病灶，目测分别约为2cm和＜1cm。所以术后复发影像学诊断分期T3；淋巴结无法评估；有远处转移。因此诊断是T3NxM1。

深圳市人民医院病理科唐娜：肠镜取病理活检结果为中分化腺癌。

深圳市人民医院胃肠外科傅宇翔：问题一，2016年患者第一次原发右半结肠肿瘤，做了扩大右半结肠切除术，扩大意思是把整个横结肠切了吗？这一点没有具体描述。

问题二，第一次的原发肿瘤是来自升结肠的，有无侵犯，局部分期如何？

另外，我们知道右半结肠从手术切除的角度与十二指肠有关，单纯从贵院提供的静态图片来看，可以认为右半结肠与十二指肠是有间隙的，所以从技术上看是可以达到原发灶的切除。除此之外还要评价腹膜后、肾前间隙，目前仅提供了2张图片，不足以判断。

深圳市人民医院肝胆外科张育森：患者于肠癌术后16个月出现了肝转移，病灶主要在S3、S6，都不算特别大，目测最大的可能仅为1.5cm，且S6的病灶位于包膜下。新版诊疗指南中，对于异时性肝转移要进行复发风险评分，我们建议肿瘤内科综合评估是否先行化疗。从技术上说，这两个病灶完全可以达到外科切除的标准。

深圳市人民医院介入科李勇：这2个肝内病灶的直径均小于3cm，所以可以做局部消融治疗。目前问题在于肝S3的病灶距离门脉矢状部太近，但因为看不到上下连续的影像图片，所以无法详细评判它与门脉的关系，如果病灶与门脉的关系比较近，则消融将存在残留的可能性。

深圳市人民医院放疗科廖桂祥：患者肝脏CT显示S3、S6的2个转移灶，建议做普美显增强MRI检查，进一步检查有无微小病变。对于这2个病灶来说，主要是看能否根治性切除或射频交融。

从放疗科角度，如果以NED为目标，可采用SBRT放疗，利用深吸气屏气技术或者呼吸门控技术，放疗给量为36Gy~60Gy，可达到1年局部控制率80%~90%。

深圳市人民医院肿瘤内科何婉：患者右半结肠癌术后16个月后复发，并发现肝转移，可定义为异时性的肝转移。

根据原发灶判断以及肝胆外科对转移灶的判断，患者的原发灶和肝转移灶均属于初始可切的状态。既然初始可切，就要评价CRS评分，去判断肿瘤的生物学行为。患者的CEA＞200，肝转移灶2个，所以CRS评分是2分，根据CSCO指南，CRS评分2分属于低危的患者。

我们建议的下一步治疗是原发灶切除+肝转移灶切除合并术中超声；术前一定要做普美显核磁，去判断是否有更多的转移；可以加减消融术；术后再进行新辅助化疗。

广州市第一人民医院MDT团队补充

2017.11.21 第二次手术

肝脏标本

吻合口原发肿物

2017-12~2018-10辅助化疗：7程FOLFIRI化疗。（有便血，故未做靶向治疗）

2018-1复查（术后2个月）

2019-1入院检查（术后13个月）

结肠病灶

直肠病灶

直肠病灶

PET/CT：升结肠癌肝转移术后改变，乙状结肠及直肠多处肠壁增厚代谢活跃，考虑结直肠癌；腹膜后、肠系膜及右侧髂血管旁多发肿大淋巴结代谢活跃，考虑转移。

盆腔增强MR：上段直肠癌，MRF(+)，EMVI(-)；乙状结肠癌。

第二次MDT讨论

1. 有无手术指征？

2. 下一步全身治疗方案？

深圳市人民医院 影像科 钟小玲

T2矢状位上可见上段直肠肠壁不规则肿块样增厚，直肠系膜周围较毛糙。要考虑肿块是否有突破基层以及浆膜层。直肠周围未见非常明确的淋巴结。

乙状结肠可见环壁不规则增厚，肠腔有所变窄，符合乙状结肠癌以及上段直肠癌的表现。

因此，由于直肠肿瘤周围的浆膜层比较毛糙，MRF阳性，所以直肠癌属于T4，淋巴结无法评估，MR分期拟T4bNxM1；乙状结肠属于T3，其他淋巴结不予评估，MR分期拟T3aNxM1。

深圳市人民医院胃肠外科傅宇翔：患者确实很不幸，第二次右半术后1年再次复发，直肠和乙状结肠又出现病灶。我想请问该患者之前做肠镜时是否有看到其他地方潜在的、多发的息肉？可能要从基因角度去排除一下结肠性息肉病或家族性息肉病的可能。

再从胃肠外科的角度关注病灶能否切除的问题，患者此前做了右半扩大切除，在这种情况下我们再次做直乙交界肿瘤的切除，按照TME原则，离断血管后需要考量是能保留剩余的结肠还是直接做全结肠切除。因为扩大右半结肠切除术后，结肠中动脉已经离断了，如果只保留肠系膜下动脉的左结肠分支去供应脾曲降结肠的血运，是否足够？当然术前可以做影像学血管重建，以明确患者的血运情况。

所以技术上可切除，但要关注术后血运能否耐受术后的吻合。再加上患者目前肿瘤分期偏晚，可能还要综合考虑是否先做肿瘤的全身治疗，再做手术。

深圳市人民医院 肿瘤内科 何婉：虽然技术上可切除，但毕竟MRF是阳性，尤其从肿瘤内科来看，患者是再次复发，那么从生物学行为上考虑还是要先进行全身治疗。辅助化疗用的是奥沙利铂为基础的治疗，而且不能耐受。一线标准治疗是FOLFIRI治疗。根据患者的基因状态，免疫组化BRAF是阴性，应检测RAS，如果RAS是野生型，用西妥昔；如果RAS突变，则用贝伐。

我们的结论是：在这个阶段，先做全身治疗，以FOLFIRI为主，根据基因状态去加靶，适时进行局部治疗。

广州市第一人民医院MDT团队结直肠外科补充

2019-1-24 基因检测

2019-1~2019-5化疗

2019-5开始维持治疗

第三次MDT讨论

1. 有无手术指征？

2. 脊柱转移瘤可否放疗？

3. 下一步全身治疗方案？

深圳市人民医院 肿瘤内科何婉：该患者在采用强烈的化疗加贝伐的方案后达到PR，但因不耐受改为二线的瑞戈菲尼。瑞戈菲尼治疗后，原发灶达到SD，但出现了新的病灶，也就是病情是在进展的，有骨转移，请放疗科给意见。

深圳市人民医院 放疗科 廖桂祥：患者出现骨转移，可考虑做放疗，能否手术需要脊柱外科评估。骨放疗一般采用30Gy10F的放疗方案，同时需要应用唑来膦酸。

深圳市人民医院 肿瘤内科 何婉：患者已经经历了二次复发，且出现了骨转移，因此全身治疗对患者来说还是主要的治疗方向，如果出现了新的病灶，判断为PD，应该是要改变全身治疗的方案。所有的这些化疗药已经用过一遍了，瑞戈菲尼也用上了，建议再次挑战化疗，包括如果患者耐受性不好，再用TAS102，或再用之前的伊立替康联合方案。局部若有转移，技术上可以放疗，还可以达到止痛的效果。原发灶没有症状，所以不需要积极切除。因此我们给出的结论是建议放疗加上全身治疗。

广州市第一人民医院MDT团队脊柱外科补充

2020-1-13第三次手术

2020-6 复查（术后半年）

后续治疗

肿瘤标志物时间曲线

病例诊疗时间轴

专家讨论

Q海南省肿瘤医院 赵曦教授：

患者2016年发病，2017年复发，2019年又复发肝转，2017年11月发现肝转时做了肠镜，2018年1月也做了肠镜，2019年1月发现直肠和乙状结肠又新发了病灶，考虑是肠癌。

问题一，肿瘤进展时选择奥沙利铂、伊立替康再加雷替曲塞加贝伐方案的依据是什么？

问题二，连续3次肠镜差别这么大，到底是新发的还是腹膜转移浸透肠壁造成的？尤其淋巴结检出2/9，二次手术取的病理结果仅仅简单说是腺癌，那么2017年再次手术对肝转移瘤进行处理时是否漏了一些细节？病理为了应用于临床，是否需要做得更细致一些？

A深圳市人民医院 肿瘤科 何婉：关于第一个问题，病情进展后使用了三药方案，5-FU应该是三药方案中标准的用药，但患者用的是雷替曲塞，这是一个个体化方案。指南上，对雷替曲塞的推荐有两种情况，一是在心脏毒性出现时，可换用雷替曲塞，二是在二线也可以考虑雷替曲塞。患者在2017年11月发现肝转移和右半复发，做了手术，术后用了FOLFIRI，病情进展时，又出现了左半的肠癌，此时才换这个三药方案，理论上是可以的，因为这相当于二线治疗组合了指南二线推荐的雷替曲塞。

A深圳市人民医院 病理科 唐娜：关于第二个问题，2016年患者手术时清了36枚淋巴结，当时没有淋巴结转移，2016年的报告中也未见脉管神经侵犯。赵教授提问说到底是原发肿瘤侵犯造成病变还是本身新发的原发灶。理论上说，患者复发了这么多次，多发性腺瘤样息肉癌变可能是一个合适的解释。我们有一个疑问，当时做肠镜时有无发现其他潜在息肉？另外，在2017年的复发肠镜里，表面粘膜未见明显异常，可能肿瘤病变较少，不一定是侵犯过来的，需要结合影像学判断，影像学能更好地判断肿瘤是从外面侵犯进来还是从里面长出来的。

某些多原发癌往往在不同部位存在bMMR和pMMR混杂的情况，考虑到肿瘤异质性，建议每一次病理都做相关检测。所以第二次活检左半结肠和直肠应补充MMR蛋白的检测，且RAS和BRAF也建议同时做。

Q南方医科大学南方医院 薛琪教授：问题一，患者两次复发时间是在最常见的术后1年和1年半。患者当时在外院做了右半结肠切除，无论手术该不该做扩大右半，二次检查发现吻合口肿瘤时，复发就有非常大的可疑。因为右半肠癌手术的吻合口复发几率是非常低的，所以我想请问吻合口复发的原因。

问题二，有没有考虑到，复发肿瘤的分期与原发肿瘤分期有什么不同？

患者后期出现了直肠和乙状结肠逐步加重的病变，我同意赵曦教授的猜测，患者更可能是腹腔的广泛播散合并肝和骨的广泛转移，这样的话，骨科的干预和外科手术植骨的操作可能就存疑了，所以患者诊断方面存疑的可能性更大。异时性的肿瘤常常可以有林奇综合征、肠道多原发肿瘤、息肉癌变等多种可能，但多次肠镜后息肉的遗漏其实可能性极小，因此总的判断可能是腹腔的广泛播散从浆膜面到黏膜面的改变。但是男性直肠道格拉斯窝位置较低，即使影像学也难以判断肿瘤从腹腔到肠腔的侵犯，这种情况下往往通过手术探查才能够明确。

A深圳市人民医院 胃肠外科 傅宇翔：

关于第一个问题，虽未明确提及，但既然第一次选择做了右半扩大切除，倒推原因肯定是当时肿瘤原发灶比较大，而且肉眼下应该已经侵犯了肠细膜甚至腹腔，也就是先前应该已经术中发现腹腔的可疑转移，这也就奠定了后续患者的走向。

至于术中的处理，我们知道，要关注右半结肠CME的层面解剖是否彻底、淋巴结清扫是否干净，以及无瘤原则，即在吻合时我们强调No touch，不要过多地牵拉和触碰肿瘤，导致吻合口的播散，并且要保证足够的安全切缘，这些是术中可以做的预防性措施，如果不能做到，都可能导致未来吻合口复发。而如果术中探查已经发现了可疑的腹膜种植灶，做相应的切除和病理也能为后续的分期提供证据。

最后，术后做HIPEC预防性治疗，也许会降低后续的腹膜种植或复发可能，也是一个提前干预的措施。

A深圳市人民医院 肿瘤内科 何婉：

关于第二个问题，患者第一次复发和第二次复发是在乙状结肠和上段的直肠。我们知道其实直肠癌术后局部复发根据Leeds分类法可以分为中央型、侧壁型、骶侧型、混合型，依据不同分型可以有不同的治疗，但该分型只是针对局部复发的直肠癌。为什么我们没有去深究复发的原因？因为患者第一次发生了肝转移和原发灶的吻合口的复发，此次属于第二次复发，又有了骨转移，所以我们的关注点主要在于全身治疗。 

专家点评

惠州市第一人民医院 王希教授：

该患者非常不幸，但也是一个特殊和精彩的病例。在病例展示和讨论过程中，深圳市一和广州市一都没有再去追踪患者肿瘤复发的源头，这是在治疗方案上存在的小瑕疵，即使对治疗过程没有影响，也会带来一些对肿瘤走向的误判。比如说出现右半结肠原位的吻合口复发，这是非常少见的，包括后期出现的直肠和乙状结肠的复发，还是考虑种植转移的可能性较大。

在诊疗过程中，可能如果做局部的手术切除后加上HIPEC治疗，有可能改善患者的情况。

MDT给我们机会参与各位同道的讨论和汇报，是一个学习的过程，也有助于我们对晚期结直肠肿瘤患者作出更规范、更合适的诊疗。