ESMO大会最新研究进展——肺癌如何抗耐药，防复发？

欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2022年会已于9月9日-13日在巴黎举行，会上发表了世界各国肿瘤治疗的最新研究进展。我们精选了非小细胞肺癌领域既重要又有较高可及性的药物研究，以飨读者。

1、特泊替尼+奥希替尼治疗MET扩增耐药疗效显著

特泊替尼（Tepotinib）是口服小分子MET靶向药，已在欧美上市，适应症为METex14跳跃突变非小细胞肺癌。特泊替尼是全球上市的第一款MET抑制剂。今年特泊替尼3月已在国内申报上市。

MET扩增是三代EGFR抑制剂奥希替尼（Osimertinib）重要的耐药机制，MET靶向药或能有效治疗MET扩增导致的奥希替尼耐药。ESMO大会报道了一项名为INSIGHT 2 的II 期临床研究[1]，该研究旨在评估特泊替尼单药（500mg，每天一次）或联合奥希替尼（80mg，每天一次）治疗MET扩增导致的一线奥希替尼治疗耐药的疗效和安全性。

研究设定的MET扩增标准使用了两种方式：

组织活检FISH 检测为MET GCN ≥5和/或 MET/CEP7 ≥2，

液体活检NGS 检测为MET GCN ≥2.3。

425例患者接受了入组筛查，结果153例MET扩增阳性（36%），其中组织活检检出139例，占全体筛查患者的33%；液体活检检出47例，占全体筛查患者的11%。有33例组织活检和液体活检同时阳性。

INSIGHT 2研究的MET扩增标准和筛查结果

最终100 例患者接受了治疗，其中88例接受特泊替尼联合奥希替尼，12例单药特泊替尼。接受治疗的患者56%为亚裔。

结果特泊替尼联合奥希替尼组中，组织活检FISH确定MET扩增的患者有22例随访时间≥9个月，客观缓解率（ORR）54.5%，有48例随访时间≥3个月，ORR为45.8%。

而液体活检NGS确定MET扩增的患者中，有16例随访时间≥9个月，ORR为50.0%，有23例随访时间≥3个月，ORR为56.5%。

总之，特泊替尼联合奥希替尼，不论是组织活检还是液体活检，ORR都在50%左右。

而在特泊替尼单药组，12例患者全部为组织活检FISH确定MET扩增，ORR只有8.3%。

INSIGHT 2研究不同亚组的疗效

INSIGHT 2研究特泊替尼联合奥希替尼治疗后肿瘤变化瀑布图，留意BM代表基线脑转移

在88例接受特泊替尼联合奥希替尼治疗的患者中，治疗相关不良事件的发生情况：

先前AACR会议上已公布了特泊替尼+吉非替尼联合治疗显著改善了伴有MET扩增的EGFR突变阳性NSCLC患者无进展生存期和总生存期。ESMO的结果也为一线奥希替尼治疗耐药的患者带来了新的希望。

2、挑战EGFR免疫禁区，信迪利单抗四药方案抗耐药

信迪利单抗（商品名为达伯舒®）是我国信达生物自主研发的PD-1单抗，是国产的第二款免疫治疗药物，涵盖经典型霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌和食管鳞癌等6个适应症，包括今年6月成为首个获批胃癌适应症的国产PD-1药物。

上海交通大学医学院附属胸科医院的陆舜教授在ESMO大会报告了III期临床研究ORIENT-31的第二次中期分析结果[2]。

ORIENT-31研究是探索信迪利单抗±贝伐珠单抗＋含铂双药化疗用于EGFR-TKI耐药后的EGFR突变非鳞状非小细胞肺癌的随机、双盲III期研究。所有患者被随机分为三组：

本次汇报了该研究中位随访13.1个月时的疗效及安全性，特别是B组和C组间的疗效差异，独立评审委员会(IRRC)评估的各组中位PFS（95% CI），A组为7.2个月（6.6，9.3），B组为5.5个月（4.5，6.1），C组为4.3个月（4.1，5.3）。B组与C组相比，PFS显著改善（HR 0.723，95%CI 0.552-0.948；P=0.0181）。

IRRC确认的各组客观缓解率（ORR），A组、B组和C组分别为48.1%、34.8%和29.4%；DCR分别为86.1%、81.6%和75.6%；中位缓解持续时间（DOR）分别为8.5个月、7.4个月和5.7个月。≥3级的治疗期间出现的不良事件发生率分别为59.5%、46.2%和56.9%。与单纯化疗相比，信迪利单抗±贝伐珠单抗+化疗治疗可显著延长EGFR-TKI耐药后晚期EGFR突变非鳞非小细胞肺癌患者的PFS。

这项研究结果今年7月已在《柳叶刀·肿瘤学》杂志重磅发表。它是全球首个证实PD-1单抗联合抗血管生成药物及化疗相比当前标准治疗，能够给TKI耐药的EGFR突变的非小细胞肺癌患者带来获益的III 期临床研究，因此具有开创先河的意义。这项研究也响应了东亚特别是中国EGFR突变患者的迫切需求，相信不久的将来能够造福更多患者。

3、Sotorasib治疗KRAS G12C突变，PFS超越多西他赛

Sotorasib（AMG510）是一种口服的、不可逆的KRAS G12C抑制剂，已被美国FDA批准用于治疗接受过治疗的成人KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌，是目前上市的唯一靶向KRAS的靶向药物。我国也于去年授予Sotorasib突破性疗法资格，加快其上市进程，一系列相关临床研究已在国内开展。

ESMO大会报道了Sotorasib的III期临床研究CodeBreaK 200的研究结果[3]。这项研究是在经含铂化疗和免疫治疗的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌人群中比较Sotorasib和多西他赛的疗效和安全性。多西他赛是非小细胞肺癌二线标准化疗药物。

研究最初计划入组660例患者，实际入组345例患者，随机1:1分组接受Sotorasib治疗或多西他赛化疗。

中位研究随访时间17.7个月，该研究达到了其主要终点(无进展生存期PFS)，即Sotorasib组与多西他赛组相比PFS有统计学意义的改善（中位5.6个月vs 4.5个月， HR 0.66 [95% CI：0.51，0.86]，P值，0.002）。Sotorasib组的一年PFS率为24.8%，而多西他赛组为10.1%，并且各亚组的PFS获益是一致的。

CodeBreaK 200研究PFS曲线，蓝色为Sotorasib组，灰色为多西他赛组

Sotorasib组的ORR显著改善（28.1% [95% CI 21.5–35.4%] vs 13.2% [95% CI: 8.6–19.2%]；P<0.001）。Sotorasib组的疾病控制率（DCR）为82.5%，多西他赛为60.3%。

Sotorasib组（左）和多西他赛组（右）治疗后肿瘤变化瀑布图

两组之间总生存期无差异（中位OS 10.6个月 vs 11.3个月）。原因可能是多西他赛组有较多患者进展后接受Sotorasib治疗（34%），而且整体入组的患者数量减少了。

CodeBreaK 200研究OS曲线，蓝色为sotorasib组，灰色为多西他赛组

安全性方面，Sotorasib组≥3级和严重治疗相关不良事件（TRAE）总体发生率较多西他低，耐受更好，但需注意肝毒性，Sotorasib组10.1%的患者出现AST/ALT升高，而多西他组则没有，≥3级的AST/ALT升高Sotorasib组为7.7%，多西他赛组为5.3%。

4、奥希替尼辅助治疗数据更新，无疾病生存期超5年！

奥希替尼（Osimertinib）是全球首款上市的第三代EGFR靶向药，2017年在我国获批上市，已获批的三个适应症为：

1、适用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。

2、适用于一线治疗EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的NSCLC患者。

上述两项适应症已经进入医保目录

3、用于ⅠB-ⅢA期存在EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的非小细胞肺癌患者的治疗。患者须既往接受过手术切除治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗。

奥希替尼的第三个适应症即手术后的辅助治疗，这个适应症获批是基于全球性III期临床研究ADAURA，该适应症于21年4月已在国内获批，ESMO大会报道了ADAURA研究的数据更新[4]。

更新的数据显示，II-IIIA期疾病患者中奥希替尼组的中位无疾病生存期（DFS）显著高于安慰剂组（65.8个月vs 21.9个月，HR 0.23 [95% CI 0.18, 0.30]），奥希替尼组的3年DFS率为84%，而安慰剂组为34%。

在总体人群中（IB-IIIA期）DFS HR为0.27（95% CI 0.21,0.34）；奥希替尼组的3年DFS率为85%，而安慰剂组为44%。

ADAURA研究II-IIIA 期患者DFS曲线，蓝色为奥希替尼组，黄色为安慰剂组

奥希替尼组与安慰剂相比，发生局部/区域和远处复发的患者更少。在II-IIIA期患者，中枢神经系统（CNS）的DFS HR为0.24（95% CI 0.14, 0.42），奥希替尼组CNS转移风险降低76%。长期安全性概况与已知的奥希替尼概况保持一致。

ADAURA研究II-IIIA 期患者的CNS DFS曲线，蓝色为奥希替尼组，黄色为安慰剂组

奥希替尼是首个成功纳入NCCN指南推荐的非小细胞肺癌辅助靶向治疗药物，虽然ADAURA研究还没有呈现成熟的OS数据，但DFS对临床实践的影响仍旧有力。期待奥希替尼未来更多数据的公布。

参考文献

[1]LBA52 - Tepotinib + osimertinib for EGFRm NSCLC with MET amplification (METamp) after progression on first-line (1L) osimertinib: Initial results from the INSIGHT 2 study. Julien Mazieres presented at ESMO Cogress 2022.

[2]LBA58 - Sintilimab with or without IBI305 plus chemotherapy in patients with EGFR mutated non-squamous non-small cell lung cancer (EGFRm nsqNSCLC) who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitors (TKIs) therapy: Second interim analysis of phase III ORIENT-31 study.S.Lu presented at ESMO Cogress 2022.

[3]LBA10 - Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small cell lung cancer with KRAS G12C mutation: CodeBreaK 200 phase III study. Melissa L. Johnson presented at ESMO Cogress 2022.

[4]LBA47 - Osimertinib as adjuvant therapy in patients (pts) with resected EGFR-mutated (EGFRm) stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC): Updated results from ADAURA. Masahiro Tsuboi presented at ESMO Cogress 2022.

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