Nature | 国产CAR-T疗法完全缓解率达87.5%，首位患者无癌生存已超2年！

大部分人对CAR-T疗法的认知。 一是因为其神奇的治愈能力，被常常提起的是 世界上首位被CAR-T疗法“治愈”的儿童：Emily Whitehead的故事 。去年5月份，Emily Whitehead在社交平台上晒出了照片，宣告自己已无癌生存9年。

二是因为 “120万一针的抗癌神药” 的名头。

今天，我们一起来关注的一篇文章，这篇文章是 华东师范大学张楫钦、刘明耀、杜冰、李大力团队联合浙江大学医学院附属第一医院黄河教授团队 发表在《Nature》上的一篇标题为：“Non-viral, specifically targeted CAR-T cells achieve high safety and efficacy in B-NHL”的文章。

利用非病毒系统的同源定向修复技术精准敲除PD1，首次生成非病毒、基因特异性靶向CAR-T细胞； 并在临床试验中论证了该新型CAR-T细胞疗法的安全性和有效性， 完全缓解率达87.5%，首位患者无癌生存已超2年。 这是 迄今为止全球 CAR-T 细胞治疗难治复发淋巴瘤中具有高缓解率和低毒副反应的最好的临床结果。

首先，我们先来了解一下CRISPR/Cas9基因编辑技术和CAR-T治疗。

CRISPR/Cas9基因编辑技术：CRISPR/Cas9是目前最前沿、最有效的基因组编辑方法。而基因编辑是一种对靶基因或转录产物进行敲除、插入和定点突变等精确修饰的基因工程技术，主要通过人工核酸酶实现对基因组的特定基因序列的敲除、插入或精确修饰。

基因编辑能够高效率地进行定点基因组编辑，故而在基因研究、基因治疗和遗传改良等方面展示出了巨大的应用前景。CRISPR/Cas9技术因具有编辑效率高、操作简单和适用范围广等优点，已广泛用于肿瘤、神经退行性疾病、白化病等疾病模型的建立。

CAR-T治疗：CAR-T细胞疗法全称Chimeric antigen receotor T cell therapy，即嵌合抗原受体T细胞疗法。其原理是采集患者自身的T细胞，在体外通过基因技术对其进行改造，装载上具有识别肿瘤抗原的受体和共刺激分子，同时将其进行体外扩增之后再次输回患者体内，使其能够有效识别并更加精准地杀伤肿瘤细胞。

目前FDA/NMPA已经批准了8款CAR-T细胞治疗产品，治疗范围主要在于血液系统肿瘤，涵盖包括B细胞急性淋巴细胞白血病、复发或难治性滤泡瘤、复发或多发性骨髓瘤等。

图片来源于NCI-NIH

该研究利用非病毒系统“CRISPR/Cas9 介导的同源定向修复(homology directed repair, HDR) ”来将CAR序列定点整合进T细胞基因组。 在临床前研究中，利用这种整合方式得到的 CAR-T 细胞（AAVS1-19bbz）与传统的慢病毒方式产生的 CAR-T 细胞（LV-19bbz）进行对比，二者响应肿瘤细胞刺激后的增殖能力并无差异，且都能在体内或体外实验中有效根除肿瘤细胞。 

在开展的治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤临床试验中，在接受治疗的8例患者中，未观察到CAR-T相关的神经毒性和2级以上细胞因子风暴，具有出色的临床安全性。

检测结果显示：CAR-T细胞回输后能在患者体内快速扩增并持续较长时间，接受治疗后87.5%的患者获得了完全缓解的效果，所有患者均对治疗响应，客观缓解率（ORR）为100%。 迄今，接受该CAR-T疗法的患者无癌生存期最长已超过2年，目前仍处于疾病完全缓解的状态。 值得一提的是， 无论是针对PD-L1高表达肿瘤患者的治疗，还是在CAR-T细胞回输剂量和阳性率较低的条件下，均显示出了良好的疗效，证明了其具有强大的肿瘤杀伤能力。

美国FDA / 中国NMPA 已经批准了8款CAR-T细胞治疗产品适应症：

1. Tisagenlecleucel ：FDA批准用于治疗25岁以下、难治性或两次或多次复发的B细胞前体急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者。

2. Axicabtagene   ：FDA批准用于既往接受二线或多线系统治疗的复发性或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者的治疗，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、原发纵膈大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBL），以及源于滤泡性淋巴瘤（FL）的DLBCL。

3. Brexucabtagene Autoleucel   ：FDA批准治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者；用于治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）成年患者。

4.Idecabtagene Vicleucel   ：FDA批准用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者（既往接受过4种或更多种疗法，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38抗体）。

5. Lisocabtagene Maraleucel，liso-cel   ：FDA批准用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者（先前已接受过2种或2种以上系统疗法），包括未另行说明的弥漫性大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤和滤泡性3B淋巴瘤。

6. 西达基奥仑赛  ：FDA批准用于复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者（既往接受过四线或以上的治疗，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38抗体）。

7. 阿基仑赛注射液  ：NMPA批准用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）成人患者。

8. 瑞基奥仑赛注射液  ：NMPA批准用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）。

参考资料：

https://doi.org/10.1038/s41586-022-05140-y

——本期完——

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