前列腺癌筛查：游离和总前列腺特异性抗原的研究

Mediu R, Rama A, Mediu N. Screening for prostate cancer: a study on the free and total prostate specific antigen. Discoveries (Craiova). 2021 Dec 31;9(4):e139. doi: 10.15190/d.2021.18. PMID: 35359347; PMCID: PMC8960002.

前列腺癌筛查：游离和总前列腺特异性抗原的研究

背景：已经开发了各种生物标志物来监测癌症疾病的生长并在早期阶段检测到它们。前列腺特异性抗原（PSA）是一种有价值的前列腺癌生物标志物，现在广泛用于前列腺癌患者的人群筛查，诊断和监测。除前列腺癌以外的其他因素可引起PSA水平升高，因此，已经提出了血清中游离前列腺特异性抗原测量以提高实验室鉴定前列腺癌的特异性。目的：我们研究的目的是评估总PSA和游离PSA在区分前列腺癌和其他前列腺疾病方面的诊断意义。材料和方法：我们的研究组由1201名年龄在门诊就诊的男性组成，年龄在35至84岁之间（平均年龄63岁）。所有实验室测量均在血清样本上进行。通过使用 Windows 的描述性统计信息对数据进行统计分析。结果：在1038例患者中，平均总PSA浓度为16.17 ng/mL，而在163例血清样本中仅评估游离PSA浓度，平均值为2.67 ng/ml。为了计算总PSA与游离PSA的相关性，通过统计程序软件包对69/1038例患者的数据分析进行了进一步分析。结论：测量血清游离PSA浓度以及PSA浓度可为前列腺癌的检测提供更高的准确性，并可能消除PSA超过4.0 ng / mL的男性不必要的活检

介绍

前列腺癌在男性恶性疾病引起的死亡率中位居第二。根据WCRF（https://www.wcrf.org/）的数据，2018年有130万例新病例。每年死亡人数占100，000名男性中的20.7人。全球每年诊断出前列腺癌的新病例超过180，000例，其中美国和北欧的发病率最高。前列腺癌导致的死亡率占所有癌症相关死亡人数的4.4%1.根据世卫组织2020年发布的最新数据，阿尔巴尼亚前列腺癌死亡人数达到203人，占总死亡人数的0.83%2.前列腺特异性抗原（PSA）是由前列腺，尿道内膜和球状尿道腺产生的糖蛋白。通常，血液中分泌的PSA很少。由良性前列腺肥大、前列腺炎或前列腺癌引起的腺体大小和组织损伤增加可能会增加循环PSA水平3,4.PSA以多种形式存在于血清中：α-1-抗糜蛋白酶（PSA-ACT复合物）的复合物70-90%，未结合（游离PSA）10-30%，这是PSA中未与血清蛋白结合并被α-2-巨球蛋白包被（免疫测定未检测到）的部分。PSA中与α络合物的部分2-巨球蛋白只有在复合物被切割并且PSA表位变得可及时才能被测量5.PSA通常被称为“生物标志物”或“肿瘤标志物”，因为它提供了有关前列腺癌疾病生物学状态的信息。6.前列腺癌的早期诊断和管理已经彻底改变，并且已经了解了这些PSA测定的优缺点。PSA检测不仅有助于识别适合前列腺活检的男性，还有助于评估对治疗的反应，确定肿瘤进展，以及在其最具争议的作用下筛查前列腺癌7,8.PSA水平在患有良性前列腺增生（BPH）的男性中也趋于上升，因此它是前列腺体积和急性细菌性前列腺炎的良好标志物。最近，影响血清中游离PSA/总PSA比率的其他因素是年龄，前列腺大小，药物治疗，前列腺操作，样品稳定性或测定方法9.由于PSA在识别恶性肿瘤方面的有效性因其诊断特异性低而降低，因此已经提出血清中的游离PSA测量以提高前列腺癌实验室鉴定的特异性。测量的前列腺特异性抗原百分比（游离/总PSA比值）有助于评估总PSA临界或中度升高（4.0-10.0 ng / mL）患者的前列腺癌风险，并已用于帮助选择应进行前列腺活检随访的男性10.较高的总PSA水平和较低的游离PSA百分比与前列腺癌的风险较高有关11,12.

材料和方法

研究人群

这项回顾性研究是与阿尔巴尼亚都拉斯医院的泌尿科合作进行的。本研究纳入的所有患者均于2018年1月至2020年12月收治。该研究基于从1201名在门诊收治的男性患者收集的数据，这些男性患者年龄在35至84岁之间（平均年龄63岁），具有可疑或记录的前列腺评估病史。纳入标准基于完整临床记录的可用性以及患者同意接受前列腺癌新标志物的进一步检测。在采血前两周出现伴随疾病或前列腺操作证据的患者，特别是针刺活检和经尿道切除术（TRU）未被纳入该研究。此外，接受5-α-还原酶抑制剂（非那雄胺）治疗良性前列腺增生的男性和接受雄激素和促黄体生成激素释放因子激动剂治疗的患者被排除在本研究之外。

研究组

这项研究涉及1038名患者，他们接受了实验室检查以确定总PSA浓度，在某些情况下，还测定了游离的PSA。此外，这项研究涉及另外163名仅接受过免费PSA测量的患者。根据年龄和有关游离PSA测量的数据的可用性对患者进行进一步的亚组。第一个亚组涉及511/1038名患者，他们根据两个不同的年龄组进一步分层，并确定总PSA浓度。第二组包括69/1038名同时具有总和游离PSA测定的患者。通过根据年龄评估该亚组的数据进行进一步分析。另一方面，对仅测定了游离PSA浓度的163名患者进行了单独的统计分析。

样品收集、处理和储存

使用标准化程序收集血液样本并在禁食过夜后收集静脉血液样本。

标致氧化锣和游离标致幻剂分析

使用罗氏科巴斯e-601仪器测量总PSA和游离PSA血清浓度。罗氏 Elecsys Total PSA（前列腺特异性抗原）方法是一种三明治电化学发光免疫测定法，采用生物素化单克隆 PSA 特异性抗体和用钌复合物标记的单克隆 PSA 特异性抗体。样品中总PSA和游离PSA分别抗原的量与相对光单位之间存在直接关系。该方法已根据参考标准 WHO 96/670 进行了标准化。（包装说明书：电化学总PSA试剂，罗氏诊断，印第安纳波利斯，印第安纳州，V 1.0，07/2018）。

统计分析

统计 Minitab 17 统计软件版本用于提供数据的统计分析，其中包括描述性统计（频率、平均值和标准差）。使用方差分析来获取有关变量之间关系的信息。两个变量之间的相关程度是使用皮尔逊相关性确定的。如果p<0.05，则考虑统计学意义。

结果和讨论

所有患者的总PSA水平（N = 1038）

根据临界值和所选浓度间隔，所有1038名患者的PSA总浓度显示在图 1.根据制造商的说明，4.0纳克/毫升和0.5纳克/毫升的浓度分别被视为总标致标、总标致标致标值和游离标致标的上限（临界值）13.根据我们的数据，75.62%的患者（785/1038）的总PSA浓度在4.0 ng / ml的临界值内。而另外24.37%（253/1038）的PSA总浓度超过临界值（图 1).在这项研究中，由于泌尿科医生将其描述为诊断“灰色区域”，因此在4.0-10.0 ng / ml范围内的总PSA值引起了人们的兴趣。在这些诊断间隔内，游离/总PSA比率有助于确定前列腺癌的相对风险14.此外，所有小于 10 ng/ml 的总 PSA 值的分布也表示为图 1B.如0.03 -10.00 ng/mL范围内定义的值分布所示，共有929名患者的PSA总值在指定范围内。在75.53%的患者中测定了<4ng / ml的浓度（N<4 纳克/毫升= 784）。而 13.97% 的患者（N<4 -10纳/毫升= 145）浓度在4 - 10纳克/毫升以内。总PSA值高于10 ng / ml的患者在929名个体中仅占10.50%（N >10.0 ng / ml = 109），表明癌症的可能性更高，需要进一步的前列腺评估15.所有数据都显示为图 1.为了获得有关PSA总值分布的更多信息，所有数据都使用描述性统计量进行评估，结果显示在表 1.从我们的数据中可以看出，PSA总浓度具有很大的可变性（CV = 640%），其特征在于PSA值之间的巨大差异，如广泛的间隔（最小0.03 ng / ml和最大1835 ng / mL）表示。因此，可以得出结论，1038例患者的PSA总值的特征在于计算的统计参数（如偏度11.87（>2）和峰度160.88（>3））所定义的不对称分布。描述性统计量，如表 2请参阅根据指定范围间隔（0.03-4.0 ng/mL、4.05-10.00 ng/mL 和 > 10.0 ng/mL）测量的总 PSA 浓度相关的数据。根据统计数据表示表 2.测量间隔为0.03-4.00和4.05-10.00纳克/毫升时，平均总PSA值分别为1.42纳克/毫升和6.06纳克/毫升。总PSA的浓度，结合患者的年龄、家族史、种族和其他因素，可用于确定后续随访16.此外，在0.03-4.00ng/ ml区间内发现的总PSA值具有正态分布的特征，如偏度值<2所示，峰度值为<3。进一步的分析显示，CV=68.10%和93.13%的变异性分别为0.03~4.0 ng/ml和0.03~10.0 ng/ml。这些发现可能是合理的，因为按年轻患者的间隔范围分类的组中所包括的患者的平均年龄略低，并且现有的指南表明总PSA值小于2.0 ng / ml的患者患前列腺癌的机会较低。17.

图 1

根据截止值和所选浓度间隔显示所有 PSA 总值的分布曲线

A. 1038份血清样本中PSA总浓度的分布图;B. PSA总浓度的分布情况，其值在0.03-10.00纳克/米之间;C. PSA总值根据参考区间以百分比表示。

表 1研究中所有患者的PSA总值的描述性统计量

变量

总数

意味 着

中位数

断续器

方差

简历 %

最小值

麦克斯

偏度

峰度

表 2根据所选浓度间隔对总 PSA 值进行描述性统计

可变总压敏电阻

总数

意味 着

中位数

断续器

方差

简历 %

最小值

麦克斯

偏度

峰度

根据年龄划分的 PSA 总值

根据年龄进一步分析总PSA的浓度。如上所述，511/1038名患者被分为两组，一组小于50岁，另一组年龄在50岁以上。受年龄影响。使用描述性统计来评估根据年龄的数据分布，如表 3和图 2.基于以下数据表 3，年龄小于50岁的患者和50岁以上的患者之间的平均总PSA值存在显着差异。两组的平均T-PSA值分别为4.96纳克/毫升和21.08纳克/毫升，而中位数分别为0.96纳克/毫升和1.77纳克/毫升。这些发现与其他作者一致，其中小于50的患者的正常间隔参考<4.0 ng / ml，中位数为0.9 ng / ml18.特定年龄的PSA参考范围是连续年龄较大的男性队列中平均PSA增加和PSA变异增加的结果19.参考收集的数据，观察到50岁以下患者的高方差和标准偏差为20.95 ng / ml，50岁以上患者的标准偏差为133.76 ng / ml。男性PSA值随年龄增长的变化而变化，表明在考虑特定年龄参考范围的临床意义时应谨慎行事。20.

图 2

按年龄划分的患者PSA总浓度与临界值的分布图

A. 50岁以下患者总PSA浓度与临界值（4.0 ng/mL）的分布图;B.50岁以上患者总PSA浓度与临界值（4.0ng / ml）的分布图。

表 3

根据年龄显示的总 PSA 值的描述性统计量

可变总压敏电阻

总数

意味 着

中位数

断续器

方差

简历 %

最小值

麦克斯

偏度

峰度

免费 PSA 肿瘤标志物检测

已经进行了血清中的游离PSA测量，以提高实验室检查的特异性，这支持了前列腺癌的临床发现总PSA≥4.0 ng / mL的患者。 因此，对163名仅接受免费PSA测定的患者的数据进行了统计分析，以评估数据的分布和具体特征，如图 3.和表 4.如上图所示，游离PSA的观测结果存在很大差异，这进一步表明数据的分布不对称。平均游离PSA值为2.67 ng / ml，范围间隔受0.003和39.05 ng / ml的限制。

图 3

所有血清样品中游离PSA浓度与临界值（0.5 ng/mL）的分布曲线

表 4根据年龄显示的总 PSA 值的描述性统计量

变量

总数

意味 着

中位数

断续器

方差

简历 %

最小值

麦克斯

偏度

峰度

69 例患者总和游离 PSA 测定（第二亚组）

在第二亚组中，涉及1038名患者中的69名，进行了进一步的分析，并反映在表 5.如上所述，所有69名患者都同时测定了游离PSA和总PSA的测量值。此外，值得注意的是，所有69名患者的总PSA值都在4.0-10.0 ng / mL /mL/的测量间隔内。因此，确定了配给游离/总PSA以进一步评估前列腺癌的风险。从统计数据推断中可以看出，游离PSA/总PSA比率的百分比低于10%，仅在14.49%（10/69）的患者中观察到，而其他85.50%（59/69）患者的游离PSA百分比高于>10%，尽管这些患者的总PSA值在3.0-10.0 ng / ml间隔内。数据表示如下：图 4.根据我们的发现，并且正如其他作者所述，建议所有总PSA值在3.0-10.0 ng / ml和正常范围内游离PSA百分比的患者定期进行年度评估，以确定随着时间的推移总PSA变化。相反，游离PSA百分比<19%，总PSA值在4-10 ng / ml之间的患者需要接受DRE（直肠指检）和TRUS（经直肠超声检查）18.如以下数据所示表 5，69例患者中的游离和总PSA值测量的总PSA和游离PSA值分布异常，这可能与影响这些标志物的各种因素有关13.另一方面，游离 PSA/总 PSA 的比率显示正态分布，如偏度< 2.0 和峰度 <3.0 所示。游离、总 PSA 及其比率的分布直方图显示在图 5.F-PSA/T-PSA 比率的分布直方图反映数据以 10% 至 20% 值为中心，表明正态分布模式在 0.25 至 63.20% 的范围内下降。总PSA和游离PSA值在左侧呈正偏斜（刚性偏斜），总PSA和高变异性（CV 260.32%）和（225.88%）分别是总PSA和Free-PSA，再次表明本研究中数据分布异常。这些发现符合其他研究，这些研究强调高总PSA水平与低游离PSA水平相关，因此通常表明前列腺癌的风险。正如其他作者所声称的那样，当总PSA值在正常范围内时，游离百分比PSA对改善癌症检测的有用性是基于证据的21.显示总计和游离 PSA 值之间高度变异性的数据通过分布概率图和箱线图显示图 6.根据数据显示在图 6在总PSA水平高于4.03（56.4891%）和F-PSA水平低于0.52 ng / ml（31.89%）的患者中，平行测定总PSA值和游离PSA值可减少24.599%的进一步随访程序。因此，可以得出结论，F-PSA是分层前列腺癌风险患者的良好标志物。这些发现与其他作者一致，他们得出结论，当游离与总PSA的比例在0%到10%之间时，患前列腺癌的风险可能高达56%，此外，在比率大于25%的情况下，这种风险降低到8%。13,21.如箱形图所示（图 6B） T-PSA 和 F-PSA 值的中位数分别为 3.89 和 0.803。此外，F-PSA/T-PSA比率的中位数为22.30。对于三个参数，该图显示异常值。与我们的研究结果一致，其他作者已经证明游离百分比PSA在减少接受前列腺癌评估的患者的不必要活检方面是有用的。14,22.

表 5

根据所选浓度间隔对总 PSA 值进行描述性统计

变量

总数

意味 着

中位数

断续器

方差

简历 %

最小值

麦克斯

偏度

峰度

在单独的窗口中打开

图 4

所有血清样品中游离PSA浓度与临界值（0.5 ng/mL）的分布曲线

图 5

69 例患者所有研究参数分布直方图

一个。F-压敏胶/T-变压吸附比率分布直方图;二.F-PSA分布的历史;

三.69 例患者 T-PSA 值分布直方图

图 6

69名患者所有研究参数的测量值的分布概率。

一个。 T-压敏氧化钠、F-变压吸附、F-变压吸附/T-变压吸附比率的分布概率图对照正态-95% 置信区间;

二.分布箱形图绘制 69 名患者的 T-PSA、F-SA/T-PSA 比率的图形。

多变量分析和数据关联。

从不同的方法来看，基于集群统计处理的分析提供了有关游离和总PSA测量相似性的详细信息，这些测量结果显示相似性水平为80.42%，高于根据相似性水平对组进行参数分类的标准。总PSA和游离PSA之间的高度相似性导致假设这两个参数取决于共同因素。另外两个变量年龄和游离 PSA/总 PSA 比率分组在单独的簇中（图 7).

图 7

研究参数的聚类分析

A. T-PSA的树突图完全连杆相关系数距离;F-压敏氧化钠/T-变压吸附;年龄，参数;二.观测值之间的枝点图平均链接欧几里得距离。

图 9

根据年龄进行参数之间的相关性分析

一个。50岁以上53/69岁患者总PSA与F-PSA/T-PSA比率的相关性分析;二.50≤16/69岁患者中T-PSA与F-PSA/T-PSA比率的相关性分析。

总压敏胶和游离PSA的相关性分析

此外，对总PSA值和游离PSA/总PSA比率进行了相关性分析，无论年龄大小。来自相关性分析的数据显示在表 6和图 8.T-PSA，F-PSA比率与年龄之间的关系是根据其他研究的数据进行统计学评估的，这些研究表明，总PSA值取决于年龄23.进一步的研究表明，即使游离PSA百分比和总PSA随年龄而变化，自由/总比率仍然是一个自变量。11.从样本生成并按年龄分层的数据表示为表 7和图 8.如相关性分析所示，T-PSA和F-PSA（r= 0.7983）之间存在统计学显着性（p<0.0001），同时在进行总和游离PSA检查的总PSA/游离PSA比率患者之间具有统计学显着性（p<0.0001），但发现总PSA与总PSA/游离PSA比率的患者之间存在统计学显着性（p= - 0.6275）。当按年龄分层时，对于50岁以上的患者，这种相关性变得更强（r= - 0.6969和p< 0.0001）。相反，在50岁以下的患者中，相关性变得弱且统计上不显着（r = 0.2826; p = 0.2890）。

表 6

T-PSA与F-PSA之间的相关性分析：T-PSA与F-PSA/T-PSA比率，无论年龄大小

变量

样本大小

相关系数 r

显著性水平

r 的 95% 共信区间

图 8

不考虑年龄的参数之间的相关性分析

A. 不分年龄，T-PSA与F-PSA之间的相关性分析

B. T-压敏氧化钠与F-变压吸附/T-变压吸附之间的相关性分析

表 7T-PSA与F-PSA的相关性分析以及按年龄划分的F-PSA/T-PSA比率

变量

样本大小

相关系数 r

显著性水平

r 的 95% 共信区间

结论

在75.62%的患者（785/1038例）中，PSA总浓度不超过临界值。4.0 ng/mL 在24.37%的患者（253/1038例）中，总PSA浓度超过临界值本研究期间的总PSA值具有不对称分布。此外，总PSA值<4 ng / mL的患者占总病例的84.4%（785/1038）。<10 ng / ml的患者为89.69%（931/1038）。此外，有145名患者（15.6%）的总PSA值在4-10 ng / ml之间。最后，只有10.32%（107/1038）的患者总PSA值>10 ng / ml，这可能表明癌症，因此需要检查，包括前列腺活检。测量血清游离PSA浓度以及PSA浓度可以为检测前列腺癌提供更高的准确性，并可能消除总PSA水平超过4.0 ng / ml的男性不必要的活检。几项研究表明，癌症中游离PSA占总PSA的百分比低于非癌症病例。22.我们的研究与这些发现一致。进一步的研究表明，游离百分比的PSA在减少不必要的前列腺活检方面是有用的。游离PSA百分比值从14%到28%不等，避免了20%到65%不必要的前列腺活检24.另一方面，我们的研究评估了总PSA>4.0 ng / ml患者中游离PSA百分比值为10%的病例，结果显示，不必要的前列腺活检减少了85.5%。与其他研究类似，我们的数据表明，F-PSA的百分比可以提高T-PSA在低T-PSA患者中的诊断有效性，并且需要通过控制方法学变异性来优化F-PSA测定百分比的诊断性能，避免最近审查的分析前和分析变量的影响。

建议和限制

由于前列腺癌疾病是全球男性死亡的主要原因之一，因此不断需要能够协助临床决策的新生物标志物。泌尿学研究的一个主要重点是鉴定具有临床意义的前列腺癌特异性更高的新生物标志物.一种基于前列腺特异性抗原（PSA）的有前途的新测试称为前列腺健康指数（PHI），该指数最近已在美国，欧洲和澳大利亚获得批准。PHI 是一个数学公式，结合了总压敏蛋白、游离标致幻灯和  亲氧化酶原。这项新的血液测试为前列腺癌筛查和治疗决策提供了重大希望。.添加此参数将进一步补充我们研究中报告的发现。如果必须实施间隔特异性抽血，我们的研究将提供更全面的数据。这将进一步了解我们研究中评估的肿瘤标志物如何随时间波动。

要点

◊ 测量血清游离PSA浓度以及PSA浓度可以为检测前列腺癌提供更高的准确性，并可能消除总PSA水平超过4.0 ng / mL的男性不必要的活检。◊ 我们关于总PSA>4.0 ng / ml患者中游离PSA百分比值为10%的病例的数据显示，不必要的前列腺活检减少了85.5%。◊ 我们的研究表明，F-PSA百分比可提高T-PSA在低T-PSA患者中的诊断有效性，并且需要通过减少分析前和分析变量的影响来优化F-PSA测定百分比的诊断性能。