前列腺癌的诊断

      前列腺癌是如何诊断和分期的，是一个不断发展的领域。它在确保为患者提供适当的治疗选择，同时防止过度诊断和过度治疗方面起着重要作用。尽管该领域取得了许多进展，但通过直肠指检和血清前列腺特异性抗原（PSA）的测量，人们仍然怀疑前列腺癌。血清PSA的其他衍生物以及尿液生物标志物和多参数磁共振成像可以帮助风险对患者进行分层，以便适当地告知他们前列腺活检的风险和益处。在达到前列腺癌的诊断后，可能需要进一步的分期，并且可以通过各种成像技术来实现，例如计算机断层扫描（CT），骨闪烁显像和基于前列腺特异性膜抗原的正电子发射断层扫描/ CT。在本章中，我们回顾了这些和其他诊断工具在前列腺癌中的当前作用。

     近年来，前列腺癌诊断工具在提高前列腺癌检测的准确性和避免过度诊断和随后的过度治疗方面取得了重大进展。尽管如此，血清前列腺特异性抗原 （PSA） 水平升高和/或直肠指检 （DRE） 仍会引起对前列腺癌的怀疑。然而，仅 PSA 升高不应再需要前列腺活检。使用诊断辅助手段可以帮助预测临床上显着的前列腺癌的存在，从而避免在一定比例的患者中进行不必要的活检。

直肠指检

     DRE可以用作廉价的诊断工具，以检查前列腺是否有癌症并评估前列腺体积。如果位于后外周区域，它能够检测体积为>0.2ml的前列腺癌，并且无论PSA如何，都可用于引起怀疑。然而，存在高度的观察者间变异性，正常的DRE并不能消除患严重前列腺癌的风险（1）。一项历史性的前瞻性多中心试验发现，18%的前列腺癌仅由DRE检测出来（2），如今这个数字被认为更少。然而，无论PSA如何，异常的DRE都是前列腺活检的指征。

前列腺特异性抗原

    从广义上讲，PSA是由前列腺上皮分泌的器官特异性糖蛋白，在各种条件下都可能升高，包括良性和恶性。PSA水平越高，表明患前列腺癌的可能性越大。PSA临界值为≤4ng / ml最初被提议为50-70岁男性的正常水平。然而，在前列腺癌预防试验（PCPT）中对PSA水平为≤4.0ng / ml的男性的分析发现，15%患有具有临床意义的前列腺癌（3）。因此，在任何PSA水平上检测前列腺癌的能力意味着不能绝对自信地使用PSA的临界阈值。此外，由于正常的生物波动，不能依赖单个升高的PSA读数。一项基于人群的研究发现，30%的PSA异常男性在下次读数时恢复正常的PSA（4）。这凸显了在第一次读数后几周获得确认PSA读数的重要性。PSA的不可靠性意味着泌尿科医生必须考虑其他因素来确定患者是否应该进行活检，其中可能包括PSA衍生物。

年龄调整型压敏胶

血清 PSA 读数不能解释与年龄相关的正常 PSA 变化。奥姆斯特德县人口研究表明，血清PSA随着年龄的增长而增加，并推荐了年龄特异性参考范围（表1）。因此，如果对前列腺癌进行进一步诊断测试的决定仅基于PSA读数，则应考虑患者的年龄，以便适当地告知他们并避免不必要的活检。

表 1推荐年龄特异性血清PSA参考范围

Age (years)

Serum PSA reference range ng/ml

推荐年龄特异性血清PSA参考范围（5）。

压敏胶密度

   除了PSA随着年龄的增长而变化外，奥姆斯特德县人口研究还表明PSA随着前列腺体积的增加而增加（5）。为了解决这个问题，PSA密度可以计算为总PSA除以前列腺体积。PSA密度增加与前列腺癌风险增加有关，普遍认为截断值在0.12-0.15 ng / ml / cc之间（6）。一项针对接受扩展模板活检的患者进行的前瞻性多中心研究发现，在检测前列腺癌方面，PSA密度比总PSA更具预测性。

压敏胶动力学

PSA随时间的变化可以评估为PSA速度（PSA随时间的变化，纳克/毫升/年）和PSA倍增时间（PSA增加两倍的月数）。虽然PSA动力学在患者接受治疗后可用于预后目的，但它们目前在诊断环境中没有作用。

免费和总压敏电阻

总PSA读数包括所有可检测形式的PSA的总和，包括与蛋白酶抑制剂结合的PSA和游离PSA。由于尚不清楚的原因，前列腺癌患者的游离PSA百分比已被证明低于良性疾病患者（9）。一项多中心前瞻性研究评估了触诊时前列腺良性且总 PSA 水平为 4 至 10 ng/ml 的男性。该研究发现，当游离/总（f / t）PSA比值为0.1时，65至75岁男性患前列腺癌的概率为55%，当f / t PSA比率为>0.25时，降至仅9%（10）。因此，在这些选定的患者中，具有良性前列腺和PSA为4至10 ng / ml测量游离PSA可能有助于避免不必要的成像或活检;但应谨慎使用，因为它可能受到其他因素的影响，包括前列腺体积和大多数患者的f / t PSA比值在0.1至0.25之间。

其他血清检查

其他测定现在市售，可测量一组激肽释放酶。使用这些测试的目的是减少不必要的前列腺活检次数。

前列腺健康指数

前列腺健康指数（Phi）测试使用公式将总PSA，游离PSA和[-2]亲PSA（[-2]亲氧化矶/游离PSA x √tPSA）的结果结合起来。它已被证明比其任何单个组分具有更高的特异性和敏感性（12）。此外，它已被证明可以改善PSA在4至10 ng / ml之间的男性中临床显着的前列腺癌（根据爱泼斯坦标准或格里森7≥侵袭性组织病理学）的预测（13）。使用Phi有可能减少不必要的活检;然而，它尚未被广泛采用，部分原因是[-2]proPSA的分析前稳定性。为了获得准确的[-2]proPSA读数，建议在取样后3小时内分离血清，因为读数随凝血时间的增加而增加。

四个激肽释放酶评分

与Phi测试类似，4K蓝蛋白（4K）评分也被证明是前列腺癌的预测因子，可用于避免不必要的活检（15，16）。它将四种激肽释放酶标志物（总 PSA、游离 PSA、完整 PSA 和激肽酶样肽酶 2 [hK2]）与患者年龄、DRE 发现和既往活检状态相结合。对4K评分和Phi的直接比较发现，两种测试对前列腺癌和临床上显着的前列腺癌具有相同的预测性。

尿液检查

除了血清检查外，还描述了几种前列腺癌的尿液生物标志物。这些包括前列腺癌基因3的尿液测量，TMPRSS2：ERG和选择MDX测试。

前列腺癌基因3

前列腺癌基因3（PCA3）是一种前列腺特异性非编码mRNA，在前列腺癌中过度表达，可在前列腺按摩后收集的尿液中检测到（18）。对PCA3使用进行初步调查是在既往活检阴性且PSA水平持续升高的男性中进行的。这些早期研究表明，使用PCA3临界评分35，该测试的敏感性为58%，特异性为72%，并且在预测活检结果方面优于PSA（19-21）。然而，该测试预测临床上显着的前列腺癌的能力发现了可变的结果。评估PCA3的使用以指导是否需要初始活检的研究较少。一项针对PSA在2.5至10 ng/ ml之间的男性的前瞻性多中心研究发现，其敏感性为64%，特异性为76%，同样发现它在预测活检结局方面优于PSA（22）。然而，对于未确诊的患者，仍需进一步研究，以了解 PCA3 在这种情况下的使用情况。因此，虽然初步研究表明PCA3可能有助于预测前列腺癌的存在，特别是在既往接受过良性活检的患者中，但尚不清楚它是否可以准确地用于检测临床上显着的疾病，应该使用什么临界水平，以及进行测试的额外费用， 它真正提供的临床益处。

跨膜丝氨酸蛋白酶 2：ERG

ERG基因是ETS家族的转录因子，由于其与跨膜蛋白酶丝氨酸2基因（TMPRSS2）的融合，已被观察到在前列腺癌中过表达（24）。TMPRSS2：ERG融合转录本可在尿液中检测到，敏感性为37%，特异性为93%（25）。进一步的研究表明，当与PCA3测试（密歇根州前列腺评分[MiPS]）联合使用时，诊断能力得到改善（26）。然而，这仍在调查中，TMPRSS2：ERG的发现很可能比诊断作为潜在的治疗靶点发挥更大的作用。

选择移动硬盘测试

与 PCA3 和 TMPRSS2：ERG 类似，选择 MDX 检测基于尿液中存在的 mRNA 生物标志物，即 HOXC6 和 DLX1。将这些生物标志物的存在与传统的临床危险因素（PSA，PSA密度，DRE，年龄，前列腺活检史和家族史）相结合，SelectMDX测试具有检测临床意义的前列腺癌的能力（27）。进一步的分析表明，使用SelectMDX可以减少不必要的活检和过度治疗（28）。然而，随着前列腺磁共振成像（MRI）的出现，所有这些泌尿系统生物标志物在前列腺癌诊断中的明确作用尚不确定。未来的研究需要关注如何有效地整合这些生物标志物，以避免不必要和昂贵的成像。

成像

成像在前列腺癌诊断中的作用正在迅速发展，可用于识别临床上重要的前列腺癌并避免不必要的活检。

经直肠超声

前列腺癌在常规B型TRUS上可能表现为低回声性病变;然而，这是一个非特异性的发现。一项大型前瞻性研究发现，在对有或没有低回声病变的患者的活检中，前列腺癌的检测没有显著差异（25.5% vs 25.4%）（29）。这表明低回声性病变本身与癌症患病率的增加无关，并且单独的B型TRUS不能诊断前列腺癌。然而，它在识别前列腺以进行活检方面起着至关重要的作用。超声（US）成像的其他变化也因其在诊断前列腺癌方面的有用性而受到评估。彩色多普勒美国（CDUS）测量血流量，因此有可能由于肿瘤脉管系统增加而检测前列腺癌。CDUS的早期评估发现，它能够诊断高达70%的前列腺癌，但在高级别疾病中通常表现更好，并且与传统的B型TRUS结合使用时（30）。然而，进一步的研究表明，与标准TRUS相比，在靶向前列腺活检中使用CDUS并没有提高前列腺癌的检出率。造影剂增强型美国（CEUS）使用微气泡造影剂来检测前列腺中微血管增加。与未增强的CDUS相比，其在检测前列腺癌中的应用已被证明可以提高敏感性.超声弹性成像基于良性和恶性前列腺组织的弹性特性存在显着差异的原理。该技术使用多普勒超声来估计组织在谐波机械激发下的反应，以检测异常刚度区域。调查其用途的初步研究发现，超声弹性成像能够检测到84.1%的前列腺癌。虽然这些美国技术中的每一项在最初的研究中都显示出改善前列腺癌检测的希望，但据报道，联合成像提供了最大的益处。由B模式，超声弹力图和CEUS组合组成的多参数US（mpUS）将临床显着前列腺癌的敏感性分别从55%，55%和59%提高到74%。然而，美国在前列腺癌诊断中的应用尚不清楚，特别是最近多参数MRI（mp-MRI）的作用不断发展，其比mpUS更准确。微超声是唯一一种在与mp-MRI相媲美方面显示出希望的技术。传统的 TRUS 以 6–9 MHz 的频率运行，而微超声是一种在 29 MHz 频率下运行的新模式。这将图像分辨率提高了300%，从而可以检测导管解剖结构的细微变化。该技术的早期结果表明，在检测临床上显着的前列腺癌方面有所改善，并且它可能能够检测多参数MRI（mp-MRI）上遗漏的病变。虽然需要进一步的研究来了解微超声在前列腺癌诊断中的确切作用。

多参数磁共振成像

     欧洲泌尿生殖系统放射学会建议用于检测前列腺癌的mp-MRI应包括高分辨率T2加权图像和至少两种功能性MRI技术的组合;弥散加权成像（DWI）和动态对比度增强（DCE）成像（39）。前列腺癌通常表现为 T2 加权 MRI 上的圆形低信号强度焦点，在高 b 值下 DWI 上的高信号强度，并且经典地显示 DCE-MRI 的早期增强。前列腺成像报告和数据系统（PI-RADS）提供了一种结构化的方式来报告每个病变，方法是分配1到5之间的分数，预测其成为临床上显着的前列腺癌的机会;其中5表示存在临床上显着的前列腺癌的可能性非常高（40）。一项评估mp-MRI治疗前列腺癌诊断准确性的荟萃分析发现，它具有高特异性和敏感性，分别为88%和74%，阴性预测值可变但高，范围为65-94%（41）。此外，术前MRI与根治性前列腺切除术组织病理学的比较发现，前列腺癌检出率随着肿瘤体积和格里森评分的增加而增加。mp-MRI的主要用途之一是确定活检靶点，以改善临床上显着的前列腺癌的检测。这将在本章中进一步讨论，以及它在分期中的用法。此外，活检前检查mp-MRI也可用于避免对没有可见病变的患者进行活检。PROMIS试验发现，使用mp-MRI并仅对PI-RADS病变为≥3的患者进行前列腺活检可以避免27%的患者进行活检。

风险计算器

      使用风险计算器可以帮助结合诊断测试来预测个体患者患临床上显着的前列腺癌的风险，并可能减少不必要的调查。一个经过验证的风险计算器是从PCPT队列中开发的。PCPT预测模型最初是为了结合患者的年龄，种族，家族史，血清PSA，DRE和既往活检状态而开发的，以产生活检中患有低级别和高级别前列腺癌的风险评分。进一步的发展现在提供了将游离PSA，尿PCA3和TMPRS2：ERC纳入PCPT计算器的选项（46，47）。其他风险计算器还包括MP-MRI结果。一项系统综述已经确定文献中存在100多个预测模型，尽管并非所有这些模型都已得到验证，目前没有一个模型显示出优于另一个模型。

前列腺活检

     前列腺活检的现代时代始于系统的六分仪方法，其中最初从6个部位（每个叶的顶端，中间和底部）采集6个超声引导活检，随后12个超声引导活检。目前，TRUS 引导的前列腺活检可以通过经直肠或经会阴方法进行。一项比较两种活检方法的荟萃分析发现诊断准确性相当，然而，经会阴方法与发热和直肠出血的风险较低有关（50）。在具有里程碑意义的PROMIS研究发表后，活检前MRI现在是进行靶向活检的黄金标准（44）。随后的Cochrane综述发现，这种方法增加了检测到的重要癌症的数量，同时减少了诊断出的微不足道的癌症的数量（43）。存在对mp-MRI上确定的病变进行靶向活检的不同方法;直接钻孔靶向活检、融合活检和认知靶向活检。

直接钻孔靶向活检

     直接内腔MRI靶向活检，其中活检使用实时MRI引导在MR扫描仪中进行。一项前瞻性匹配队列研究将该技术与 10 核 TRUS 活检进行比较，发现根治性前列腺切除术与组织学的相关性显著改善（88% vs 55%）。然而，这是一个劳动密集型且成本高昂的过程，需要 2-3 个小时的扫描时间。它需要在扫描仪中对患者进行全身麻醉，这可能会给气道管理带来困难。

磁共振融合活检

   在MRI经会阴或经直肠融合靶活检中，使用软件将前列腺的MRI图像与TRUS图像实时合并，以准确指导活检。有几种不同的系统可供选择，包括阿耳忒弥斯，活检和科利斯三位一体。该系统记录活检部位，确认所选靶标已被采样，可用于将来参考。这种方法需要一些额外的时间，因为前列腺和病变需要轮廓，但比直接钻孔活检技术更快，更便宜。主要的潜在误差源在于MRI和TRUS图像的共同配准。前列腺图像在不同的位置获得;仰卧位和 TRUS 的 MRI 在左外侧或切石术中，臀部弯曲，使骨盆内的前列腺旋转。图像配准可以是刚性的，也可以是弹性的。刚性图像配准将MRI图像叠加到TRUS图像上，而无需对手术过程中可能的变形进行任何调整，例如从患者移动中变形。虽然弹性配准确实补偿了这种变形，因此预计会更准确。然而，一项比较刚性和弹性配准的荟萃分析发现，在检测临床上显着的前列腺癌方面没有显着差异。

认知靶向活检

   最后，认知靶向活检或视觉配准是泌尿科医生审查MRI图像的地方，然后通过经会阴或经直肠途径进行活检，使用TRUS指导对可疑病变的一般位置进行采样。这是进行MRI靶向活检的最简单，最快，最便宜的方法。然而，准确性在很大程度上取决于操作员的经验和培训，这些经验和培训需要对MRI和TRUS图像的前列腺区域解剖结构有充分的了解。此外，在用于质量控制的阴性模板活检的情况下，无法检查目标是否被采样（53）。尽管如此，针对系统活检的认知比较发现，在临床上显着的前列腺癌的检测方面没有统计学上的显着差异，并且发现检测到的微不足道的癌症较少。

首选的活检方法是什么？

有明确的证据表明，MRI靶向活检可改善临床上显著的前列腺癌的检测，并减少检测到的无意义病变。到目前为止，研究未能证明任何不同的MRI靶向技术被描述为优于另一种。靶向活检可通过经会阴或经直肠方法进行，前者可降低脓毒症的风险（50）。进行活检时要考虑的其他因素包括麻醉和体位。活检可以在全身或局部麻醉下进行。局部麻醉技术已被证明具有良好的患者耐受性，没有全身麻醉的相关风险，并且手术时间和患者恢复减少。此外，局部麻醉下的活检可以在碎石术或左侧卧位进行，后者与改善疼痛评分有关。

分期

一旦达到前列腺癌的诊断，患者需要临床分期才能指导适当的治疗。

多参数磁共振成像

     除了指导前列腺活检的需要外，mp-MRI还可用于前列腺癌的局部分期。T2 加权成像可用于寻找囊外延伸 （ECE） （T3a）、精囊浸润 （SVI） （T3b） 和浸润至其他器官 （T4）。来自荟萃分析的汇总数据表明，mp-MRI在检测ECE方面具有高特异性，但敏感性较差，分别为91%和57%，SVI分别为96%和58%（59）。使用mp-MRI评估前列腺的可疑病变也间接提供了淋巴结疾病的评估。然而，与其在局部分期中的应用类似，mp-MRI也被证明对检测淋巴结疾病的敏感性较差。一项 meta 分析发现，合并敏感性为 39%，特异性为 82%，具有显著的研究异质性。因此，不能完全依赖mp-MRI进行淋巴结转移的局部分期。

计算机断层扫描

     使用计算机断层扫描（CT）检测淋巴结转移也被证明是一种不可靠的方法。与mp-MRI类似，一项荟萃分析发现特异性为82%，但敏感性较差，为42%（60）。使用CT和mp-MRI检测淋巴结转移的主要缺点是它们依赖于结肿大，而淋巴结肿大并不总是存在。

胆碱正电子发射断层扫描 CT

     胆碱正电子发射断层扫描（PET）CT的使用是基于对放射性示踪剂的高摄取，被认为是由于癌细胞中膜磷脂酰胆碱的增加。它在前列腺癌诊断中的应用在很大程度上已经评估了其检测淋巴结转移的能力，这已经发现了不同的结果。然而，它在高风险前列腺癌中的应用已显示出显着改善的特异性和敏感性，表明在这些条件下它可能可用于检测淋巴结转移。虽然，随着68镓（68Ga）标记了前列腺特异性膜抗原（PSMA）PET-CT，目前尚不清楚胆碱PET-CT是否会在未来的前列腺癌诊断中发挥作用。

骨扫描

     骨转移最常使用锝Tc 99m亚甲基二歧酸盐（Tc 99m MDP）骨扫描进行寻找，PSA，格里森评分和临床分期都是骨转移的重要预测因子。建议对中度（PSA 10–20 ng/ml 或格里森评分 7 或 cT2b）或高风险前列腺癌（PSA >20ng/ml 或格里森评分 8–10 或 cT2c/3/4）患者进行分期基线骨扫描。通过使用这些标准，发现在阴性预测值为99.6%（64）的患者中，可以避免分期基线骨扫描。

基于前列腺特异性膜抗原的 PET CT

    68Ga PSMA PET-CT在改善前列腺癌诊断方面显示出巨大的希望。PSMA在几乎所有前列腺癌细胞的细胞膜上过度表达，表达水平根据肿瘤的分期和等级增加）。一项荟萃分析比较68Ga PSMA PET CT 联合 MRI 用于诊断中危或高风险前列腺癌患者的淋巴结转移68Ga PSMA PET CT具有更高的敏感性（65% vs 41%）。进一步的荟萃分析也表明68与胆碱PET-CT，MRI和骨闪烁显像相比，Ga PSMA PET-CT对骨转移的诊断具有最高的敏感性和特异性（67）。最近的一项多中心随机研究也发现68高危前列腺癌男性（格里森级3-5级组，PSA≥20或临床阶段≥T3）的Ga PSMA PET-CT优于骨扫描和CT，准确率为92%。重要的是，这种改进的分期方法导致患者管理计划更频繁地发生变化，因此除了避免不必要的治疗外，它还有可能提供最合适的一线治疗。

结论

      这些前列腺癌诊断工具的整合使泌尿科医生能够冒险对患者进行分层，并适当地指导诊断路径。除了防止过度诊断以及分期的改善外，在临床上显着的前列腺癌的检测方面也有显着的改进。然而，需要进一步提高分期调查的敏感性和简化途径，以使其在临床上和成本效益上都有效。