​术前脑脊液/血清白蛋白比值与椎管内麻醉患者术后谵妄的关系

来源：麻醉科

本文原载于《中华麻醉学杂志》2021年第7期

围术期认知功能障碍是手术患者的常见并发症，术后谵妄(POD)是其类型之一[1]，影响预后。探讨其预测因素有助于制订防治措施。血脑屏障(BBB)能够阻止某些物质由血液进入脑组织，防止或减少脑组织受循环中有害物质的损伤，其完整性对于维持大脑正常功能具有重要意义，BBB的破坏可导致脑功能障碍从而损害认知功能[2]。BBB功能受损能直接导致大脑β-淀粉样蛋白(Aβ)和Tau的沉积[3]，Aβ蛋白沉积与Tau蛋白过度磷酸化是POD发病的重要机制[4,5]。动物研究表明，BBB功能障碍的大鼠更易发生术后认知功能障碍[6]。脑脊液/血清白蛋白比值(Q-alb)是反映BBB渗透性的理想指标[7]，因白蛋白仅在肝脏合成，脑脊液中白蛋白均来源于血液[8]。本研究旨评价术前Q-alb与术后POD的关系，探讨POD的预测因素。

资料与方法

本研究已获得本院伦理委员会批准(伦理审批号：2018临审Y字第110号)，申请并完成中国临床试验注册(注册号：ChiCTR2000033439)，患者及家属均签署知情同意书。选择2018年1月至2020年12月择期在脊椎-硬膜外联合阻滞下行膝/髋关节置换术患者，年龄40~90岁，ASA分级Ⅰ或Ⅱ级。排除标准：患有中枢神经系统感染、头部创伤、多发性硬化症、神经退行性疾病或其他神经系统疾病，患有心理疾病，患有严重的全身性疾病(如恶性肿瘤)，遗传病家族史，术前MMSE评分<23分。于术前1 d采用MMSE量表进行初步认知水平评估，术后1~7 d采用谵妄量表分析系统判断POD发生情况(任意1 d评分>22分即为发生POD)，采用攻击行为量表量表评估POD严重程度。根据POD发生情况将患者分为2组，即POD组(P组)和非POD组(NP组)。根据年龄将患者分为3组：年龄<65岁组、65岁≤年龄<75岁组和年龄≥75岁组。

术前常规禁食水，均无术前用药。入室后建立外周静脉血管通路，常规监测ECG、SpO2和BP，面罩吸氧(氧气流速为6~8 L/min)。脊椎-硬膜外联合阻滞：于侧卧位选取L3，4或L4，5间隙，垂直入路穿刺，穿刺成功后取脑脊液样本，弃去最初的1~2 ml后收集样本2 ml。随后注入0.5%罗哌卡因2.0~2.5 ml，给药时间不超过30 s，仰卧位后麻醉平面控制在T8-10，术中按需硬膜外注射2%利多卡因3~5 ml。术毕拔除硬膜外导管，麻醉后恢复室中观察20 min，无异常后送回病房。

脑脊液及静脉血样本离心去沉淀后-80 ℃冷冻保存。采用ELISA法检测脑脊液白蛋白、Aβ1-42、Aβ1-40、总Tau蛋白(t-Tau)、磷酸化Tau蛋白(p-Tau)及血清白蛋白浓度。计算Q-alb。Q-alb>10.2为存在BBB功能障碍[9]。

采用SPSS 25.0软件进行分析。正态分布的计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用两独立样本t检验；偏态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)[M(Q)]表示，组间比较采用秩和检验；计数资料比较采用χ2检验。采用多元线性回归分析Q-alb与脑脊液Aβ1-42、Aβ1-40、t-Tau、p-Tau浓度的相关性。将年龄、性别、受教育年限、高血压病史、糖尿病史、吸烟史和痴呆症家族史作为混淆因素校正分析结果。采用logistic回归分析POD的危险因素。为排除极值的影响，将超出(±4s)的数据排除后进行分析。采用受试者工作特征(ROC)曲线评价Q-alb预测POD的准确性。P<0.05为差异有统计学意义。

结　果

本研究共纳入362例患者，其中148例患者因缺少结局数据而被排除。其余的214例患者中，有49例POD患者。采用倾向得分匹配法从阴性患者中选择49例患者为NP组。

与NP组比较，P组脑脊液Aβ1-42、Aβ1-40浓度降低，t-Tau、p-Tau、白蛋白浓度升高，Q-alb和BBB功能障碍比率升高(P<0.05)，见表1。

表1

两组患者一般情况及相关蛋白浓度的比较(n＝49)

指标

NP组

P组

注：与NP组比较，aP<0.05

logistic回归分析显示，混杂因素校正前和校正后，Q-alb、脑脊液Aβ1-42、Aβ1-40、t-Tau、p-Tau浓度均为POD的危险因素(P<0.05)，见表2。

表2

Q-alb、脑脊液Aβ1-42、Aβ1-40、t-Tau、p-Tau浓度与POD的logistic回归分析结果

指标

校正前

校正后

EXP(B)(95%可信区间)

P值

EXP(B)(95%可信区间)

P值

线性回归分析显示在98例整体队列中，Q-alb与脑脊液t-Tau、p-Tau浓度呈正线性回归关系(t-Tau：β＝0.587，P<0.001；p-Tau：β＝0.427，P<0.001)，与脑脊液Aβ1-42、Aβ1-40浓度存在负线性回归关系(Aβ1-42：β＝-0.762，P<0.001；Aβ1-40：β＝-0.531，P<0.001)。P组中Q-alb与脑脊液p-Tau浓度无线性回归关系(P＝0.121)；NP组中Q-alb与脑脊液Aβ1-40浓度无线性回归关系(P＝0.467)。

3个年龄组间Q-alb比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3

三个年龄组患者Q-alb的比较(±s)

年龄<65岁组(n＝43)

65岁≤年龄<75岁组(n＝36)

年龄≥75岁组(n＝19)

Q-alb预测POD的ROC曲线下面积为0.827(95%可信区间0.738~0.896)，预测截断值为4.01，灵敏度83.67%(95%可信区间70.39%~92.7%)，特异度75.51%(95%可信区间61.1%~86.7%)，约登指数为0.59。

讨　论

根据一项针对健康个体(n＝105，年龄18~88岁)的研究表明，对于年龄>45岁的人群，Q-alb>10.2被界定为存在BBB功能障碍[9]。本研究参照该标准作为BBB功能障碍的标志。

本研究结果表明，P组Q-alb高于NP组，二元logistic回归结果表明Q-alb与POD具有相关性，术前较高的Q-alb是POD的危险因素。Q-alb与POD发生机制中4个核心蛋白(Aβ1-42、Aβ1-40、t-Tau、p-Tau)具有线性回归关系，进一步证实了Q-alb与POD之间关系密切。ROC曲线分析表明Q-alb预测POD的AUC为0.827，说明术前Q-alb对POD具有较高的诊断价值。另外，研究表明，高水平白蛋白会增加α-突触核蛋白的纤维化，导致Lewy体的形成[10,11]，α-突触核蛋白与Tau蛋白有叠加或协同作用，导致认知功能障碍[12]。因此，本研究推测白蛋白本身也会影响POD的发生，此机制有待后续研究。

既往研究初步探究了性别因素对中枢神经系统疾病和进展的影响。一项大样本研究(包括20 000多例患者和335名健康志愿者)表明，Q-alb在各年龄组中均有明显的性别差异[13]。在本研究中，由于进行了倾向性得分匹配，Q-alb在98例分析中未有性别差异。

本研究作为单中心研究，样本较为单一，结果仍需多中心研究进行验证。BBB具有复杂的结构和功能，应寻找更多可用于评估BBB功能的指标，以进一步探索BBB功能与POD之间的关系。在未来的研究中，需继续关注其他POD相关危险因素与BBB功能之间的关系，并探讨BBB损害程度与POD的发生时点及持续时间之间的关系。

综上所述，术前较高的Q-alb是椎管内麻醉患者POD的危险因素，且预测POD的准确性较高。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献

略

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