【竞品追踪】国产FIC成全球首发，潜在“FIC”颠覆治疗格局！除了医保谈判，PD-(L)1赛道还有哪些看点？

竞品追踪

剖析当下热门品种，聚焦早期潜在竞品，挖掘未来黄金赛道

       不久之前，业界持续广泛关注的2022版国家医保谈判初审目录终于新鲜出炉。此次通过初步审查形式的品种为344个，占申报药品总数的70%，涉及药品数量均明显增加。其中，目录外新进药品通过比例为60%（199个），目录内比例为91%。（相比于2021年，申报和通过审查的药品数量都有明显增加。）

       这当中，有此前未能谈判成功的ADC药物、CDK4/6抑制剂和CAR-T疗法等老面孔，H药（斯鲁利单抗注射液）和PD-1/CTLA-4双抗等顶着各类“FIC”头衔的新面孔，也有注射用阿加糖酶β等向罕见病患者、儿童等特殊人群倾斜的品种。PD-(L)1品类，往年陪跑的进口产品集体缺席，卡度尼利单抗“踩线”入围，誉衡生物和基石药业旗下产品无缘今年医保目录；曾因“一针120万”引发热议的国内首款CAR-T疗法未出现在名单里，而国产CAR-T疗法倍诺达®顺利进入名单，焦点赛道轮番上演几家欢喜几家愁……

       除去初审入围的产品（2021年6月30前获批上市），随后PD-(L)1又相继迎来2款新选手，赛道的竞争白热化程度加剧，同时市场国产化进一步提速，深陷“升级版内卷”旋涡中的本土药企要如何破局，或许执着于环肽小分子的BMS和猛攻高壁垒技术的康宁杰瑞已经带来一些启发……

绕不开的战场—PD(L)1小分子更行？

＊全球视野

       乐普生物PD-1免疫药物普特利单抗（康方生物转让）获国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准上市，用于既往接受一线及以上系统治疗失败的高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）晚期实体瘤的治疗。

       自2018年纳武利尤单抗（Opdivo®，O药）登陆中国，过去4年多时间里，PD-(L)1市场已经迎来4+10款（进口+国产）产品。临床试验数据库（Clinicaltrials.gov）显示，目前有近6000项临床试验正在评估PD1/PDL1单抗作为单药疗法或与其他疗法联合使用，其中4897项处于活跃状态，与2017年相比，临床试验总数在过去5年间增加了278%。

全球PD-(L)1产品疗法探索趋势（2017年 vs 2021年）

       无利不起早，全球药企的疯狂涌入，无外乎是看好PD-(L)1赛道的发展前景。根据企业财报，在O药和帕博利珠单抗（Keytruda®，K药）相继登陆中国市场的那一年，全球PD-(L)1抑制剂的市场规模约为160亿美元。到2021年时，已达360亿美元（年复合增长率为26.8%），K药、O药和阿特珠单抗（Tecentriq®，T药）依托MNC强悍的研发实力和前瞻性布局策略，构筑了坚固的市场进入壁垒，分别占据超50%、25%和10%的市场。其中，T药的年复合增长率（2016~2021年）超70%。两年内，PD-(L)1产品整体市场规模有望突破600亿美元。

       未来医药行业的市场空间广阔，经济发展、患者教育普及以及人口老龄化的增长，驱动着全球肿瘤治疗格局的不断重塑，传统化疗药物的基石地位将被不断侵蚀。新晋免疫疗法的临床应用将走向复杂化，PD-(L)1的商业潜力将作为联合疗法的一部分，而非单药疗法本身。

       随着MNC和Biotech将PD-(L)1产品（K药、O药、T药和Dostarlimab等）的适应症版图不断拓展，等待攻克的医疗痛点几乎都是地狱级难度。与此同时，致力于通过价格竞争分走一杯羹的低成本“fast-follow”药企（基石药业全球战略合作伙伴EQRx等），正在加速PD-(L)1市场的成熟，未来5年的复合增长率将放缓至20%以下，2025年PD-(L)1抑制剂全球销售额预计接近600亿美元，未来整个赛道将更多的提供碎片化投融资机会。

中美分癌种生存情况（中国平均40.5% vs 美国平均66.9%）

       2021年，对于价值360亿美元的全球PD-(L)1抑制剂“大蛋糕”，与海外重磅产品相比，国产PD-1“四小龙”—信达生物（信迪利单抗）、君实生物（特瑞普利单抗）、百济神州（替雷利珠单抗）以及恒瑞医药（卡瑞利珠单抗）在市场渗透方面的差距显而易见，其中表现最为亮眼的信迪利单抗也仅仅占据约0.45%的市场份额。

       那后续入局的PD-(L)1产品就全然没有分到一杯羹的机会了吗？当然并非如此。

       2021年，全球抗肿瘤药物的市场规模约为1800亿美元，而国内约为2400亿人民币（≈340亿美元）。目前中国抗肿瘤药物的市场规模仅约为全球的五分之一，且接受化疗等传统治疗方案的患者比例远高于海外。尽管受民生政策的影响，MNC会适当采取以量换价的策略，药品价格相比欧美市场会更低。但是，很明显，PD-(L)1产品的潜在患者基数应该远远超过现有市场规模。

获批PD-(L)1产品纳入医保情况

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       2023年，根据海外分析师评估，预计全球PD-(L)1抑制剂的市场规模约为600亿美元，而中国预计将达664亿元市场规模，到2030年时更是有望突破900亿人民币。尽管近年来，创新抗癌药物在国内的上市速度明显加快，恒瑞医药等Big pharma、百济神州等Bio Pharma基石医药等BioTech，中国的初代生物医药企业不断蜕变，初步形成规模。

       尽管越来越多的本土药企崭露头角，项目管线有望从临床研发阶段步入商业化落地阶段。但是，面对MNC药企用适应症围城的产品护城河（患者可及度很难快速提高）和更复杂的商业运营（团队整合扩张、资本运作）阶段，产品仅凭非劣性的临床数据已经无法脱颖而出。

       屋漏偏逢连夜雨，眼见争相出海的国产“四小龙”似乎都未在美国FDA手上“讨到巧”，国内新兴生物医药企业为尽可能的抢占本土市场空间，在众多PD-(L)1细分适应症赛道“疲于奔命”，为了进一步获取先发优势，即使“挤破了头”也想被纳入医保范畴。

       前有重磅产品，后有不断涌入临床阶段（约有60款产品）的候选药物，面对“拼杀”日益激烈的PD-(L)1战场，低价竞争策略看似避无可避。例如，手握刚刚获批PD-(L)1产品的康方生物（特瑞普利单抗注射液），倘若市场传出免费赠药和患者救助计划属实，封顶治疗费用仅为3.9万元，“价格屠夫”名副其实。

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        然而在PD-(L)1市场看上去已经被“瓜分殆尽”之际，如今价格战正酣。对于后入场的玩家，经过确证的临床疗效数据是一方面，如何更有效的推动产品完成创新医学转化更是举足轻重的核心议题。

＊国产FIC-恩沃利单抗

       对于包括PD-(L)1抑制剂在内的所有创新药物而言，药物的真正临床价值始终在：针对现有PD-(L)1疗法未达到最佳疗效和安全性的患者群体中未满足的需求，所做出的产品优化设计。在这点上，恩沃利单抗的后续表现还是十分值得期待的。

产品信息卡

       这款产品是全球首款用于肿瘤免疫治疗的皮下注射PD-L1抑制剂，与目前已经上市和在研的PD-(L)1产品相比，具有明显的差异化临床优势：安全性良好，可在30秒内完成皮下注射给药（患者依从性提高），很大程度的避免接受中心静脉置管输液带来的感染风险，大幅节约医患双方的各项医疗成本，缓解国家医疗系统压力，距离将肿瘤作为慢性病长期管理的目标，迈进了十分关键的一大步。

       皮下注射的市场优势显而易见，这类制剂的开发难度同样明显。相比于自免类疾病，这类制剂用于抗肿瘤治疗的技术壁垒（有效成分和给药剂量的权衡利弊）更高。

       从2款重磅产品曲妥珠单抗和阿达木单抗（40mg/每两周vs 600mg/每三周）的临床用药可以看出，由于肿瘤病人平均需要的治疗剂量（有效成分）明显更高，给药剂量成为皮下给药关键的限制因素之一。

肿瘤单抗皮下制剂中的活性成分，在“拥挤”（浓度更高）的环境中，蛋白质-蛋白质间相互作用增强，开始“内卷”（形成可逆聚集），更容易由于分子拥挤（展开、聚集和颗粒形成）或者离子和疏水相互作用，产生多重不稳定因素，这会直接影响产品的稳定性、粘稠度（影响注射器推注）、渗透性及生物利用度。

      目前除恩沃利单抗外，更早起步的辉瑞开发皮下注射剂型PD-1单抗Sasanlimab（PF -06801591）披露的临床数据较少，还需进一步观望。

＊重新定义差异化的小分子抑制剂

       肿瘤免疫治疗（I-O）颠覆传统用药方案的治疗思路，通过激活机体免疫系统实现对肿瘤细胞的杀伤，开启抗癌疗法新纪元。这其中，以免疫检查点抑制剂的商业转化最为成功，O药、K药相爱相杀，共同开拓出一幅庞大的适应症版图。

       然而不可否认的是，当前的免疫疗法仍然摆脱不了治疗效率较低的困境。除了经典型霍奇金淋巴瘤，目前PD-1/PD-L1阻断剂单药疗法的治疗反应率（ORR）仅有10%~40%，特别是面对“土壤肥沃”（肿瘤微环境利于肿瘤的发生、发展和转移）且异质性极强的实体瘤。

       那么先驱BMS开发的PD-1/PD-L1环肽小分子抑制剂到底能创造什么样的独特临床价值？

       首先环肽兼具小分子化合物（①分子量较小，渗透性强；②生物利用度高；③避免生物大分子的免疫原性副作用）和大分子生物制剂（保留与靶蛋白相互作用/PPI的结合位点）的优势。尽管初代环肽有诸多缺陷（超出“Rule of Five”规则），不过大部分骨架和侧链的修饰已经可以弥补这些缺陷。

       临床研究发现，在多种肿瘤中都观察到外泌体PD-(L)1的高表达。非小细胞肺癌患者中，肿瘤细胞和外泌体PD-L1往往同时高表达，而针对胃癌和头颈鳞癌，外泌体PD-(L)1表达通常和疾病进展风险呈正相关。小分子化合物对于肿瘤微环境的作用能力更强的特点，为针对肿瘤微环境PD-(L)1过表达的多癌种提供了另一种治疗思路。

       虽然小分子PD-(L)1领域的老玩家BMS，先前因为管理问题（重磅产品O药）搁置了BMS- 986189这款产品的临床研究，但是如今合作伙伴Pepti Dream重启临床，结果令人期待。

一些思考

       创新药物的“内卷时代”，药企如何能够破局，甚至反内卷？关键在于技术壁垒能不能在较长的时间内阻挡竞争者的进入，参照mRNA技术先锋Moderna，研发日披露的信息量爆炸，大方展示自己踩过的雷（LNP配方导致mRNA无法翻译等），作为一众Fast-fallow追逐的标杆，它这么做无非就是对于自己的前沿技术储备有足够的信息。

       国家发改委印发的《“十四五”生物经济发展规划》及相关配套政策解读（我国首部生物经济五年规划）了生物经济发展5项原则；明确了生物经济4大重点发展领域，大力支持生物医药行业的发展。切实思考细分患者群体的诊疗路径，从患者需求的角度深入探究，切实抓佳痛点和需求，进行的药物开发，一定会在未来展现出它的商业价值。

参考资料

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