【醉仁心胸】性别差异对心脏瓣膜手术患者术后住院期间死亡率的影响

导语                                            

心脏瓣膜疾病是影响人群发病率和死亡率的主要原因。目前，外科瓣膜修复和置换是心脏瓣膜患者经药物治疗效果不佳后的主要治疗方式。围术期诸多因素会影响瓣膜手术患者的临床预后。既往文献表明，女性与冠状动脉搭桥手术（coronary artery bypass grafting, CABG）或单瓣膜手术等心脏手术后的不良结局有关，然而目前还缺乏大型的多中心、多区域的研究来评估性别对开胸瓣膜手术后结局的总体影响。最近发表在2022年8月Anesth Analg杂志上的一篇文章，采用国家住院病人数据库的数据进行分析，详细阐述了性别差异对心脏瓣膜手术患者术后住院期间死亡率的影响。结果显示，与男性患者相比，女性开胸心脏瓣膜手术患者术后住院死亡率的未调整和混杂因素调整后的死亡率有所增加。在控制患者（人口统计学特征和合并症）、医院、程序代码和入院相关因素后，性别差异依然具有统计学意义。                      

摘要                      

背景：在全世界，心脏瓣膜疾病影响着数百万人，是发病率和死亡率的主要原因。既往研究证实非瓣膜心脏手术时，女性患者较男性临床结局较差，然而目前性别差异对开放瓣膜手术后结局的影响仍缺乏证据。本研究主要目的是评估女性是否会增加开放心脏瓣膜手术后的住院期间死亡率。                      

方法：通过检索医疗成本与利用项目（HCUP）的数据，我们对接受心脏瓣膜手术的患者进行了回顾性队列研究。研究纳入了2007年到2018年在华盛顿、马里兰、肯塔基和佛罗里达州手术的开放心脏瓣膜手术的患者，2007年至2011年在加州手术的患者，2007年到2016年在纽约手术的患者。主要目标是估计调整混杂因素后性别与开放心脏瓣膜手术后住院期间死亡率的关系。                    

结果：研究共计纳入273954例患者（108,443 例为女性；占总人群的39.73%，年龄均数为67.6 ± 14.3 years）。总的死亡率，男性为3.8%，女性为5.1%。调整后的风险比显示女性患者开胸心脏瓣膜手术后的住院死亡率比男性患者高41% （aOR=1.41，95% CI，1.35-1.47，P＜0.001）。对手术类型进行分层后，行单纯主动脉瓣置换手术的女性患者住院期间死亡率仍然高于男性（adjusted OR [aOR]， 1.38；95% CI，1.25-1.52）；行二尖瓣置换术女性较男性住院期间死亡率aOR为1.22（95% CI, 1.12-1.34）；同时行瓣膜手术和冠状动脉搭桥手术时，女性较男性aOR为1.64，95% CI：1.54-1.74。在二尖瓣修复术（aOR=1.26；95% CI，0.98-1.64；P = .075）、主动脉瓣修复术（aOR=0.87；95% CI, 0.67-1.14；P = .32）或其他单一瓣膜修复手术（aOR=1.10；95% CI，0.82-1.46; P = .53)，女性并不增加住院期间死亡率。                      

结论：我们发现调整混杂因素后，女性患者会增加开放心脏瓣膜手术住院期间的死亡率。尚需进一步研究量化和理解这种性别差异的原因。                      

引言                                            

在西方世界，心脏瓣膜疾病影响着数百万人，是发病率和死亡率的主要原因。美国每年实施近15.6万例心脏瓣膜手术，因心脏瓣膜疾病而造成的经济损失估计可达234亿美元。美国心脏病学会/美国心脏协会（American College of Cardiology/ American Heart Association, ACC/ AHA）指南建议，尽管采用了最佳的药物治疗，但患者症状逐渐加重，且/或瓣膜疾病变得严重时，应进行心脏手术（修复或置换）。最近的文献表明，女性与冠状动脉搭桥手术（coronary artery bypass grafting, CABG）或单瓣膜手术等心脏手术后的不良结局有关。虽然一些研究对这种基于性别的结果差异提出了假设，但之前的文献只研究了一种特定的瓣膜类型，而非所有的瓣膜手术，或者仅研究了经导管瓣膜置换与性别的联系。目前还缺乏大型的多中心、多区域的研究来评估性别对开胸瓣膜手术后结局的总体影响。                      

我们利用医疗保健研究与质量机构（Agency for Healthcare Research and Quality, AHRQ）的医疗成本与利用项目（Healthcare Cost and Utilization Project, HCUP）国家住院病人数据库（State Inpatient Database, SID）提供的住院病人管理数据，评估女性是否与开胸心脏瓣膜手术后住院死亡率（主要转归）增加相关。我们假设女性与开胸心脏瓣膜手术后住院死亡率增加有关。  

方法                      

数据收集                                            

在威尔康奈尔医学（Weill Cornell Medicine）机构审查委员会（institutional review board，IRB）批准后（IRB 1308014181），利用HCUP SID提供的数据，我们对接受心脏瓣膜手术的患者进行了回顾性队列研究。研究纳入了2007年到2018年在马里兰州的华盛顿、肯塔基州和佛罗里达州手术的患者，2007年至2011年在加州手术的患者，2007年到2016年在纽约手术的患者。HCUP SID是一个纵向数据库，它按照不同州获取了近95%的住院和出院数据。该数据库包括超过100个变量，如初级和二级诊断、患者人口统计学特征、支付来源、住院时间（length of stay，LOS）、程序代码、入院和出院状态和医院特点。由于HCUP SID数据是确定的，威尔康奈尔医学伦理委员会免除了书面知情同意的要求。                      

开胸瓣膜手术由特定的国际疾病分类（International Classification of Diseases-9/10, ICD-9和ICD-10）程序修改代码定义。收集的变量包括患者特异性人口统计数据、入院时患者的合并症（表1）、诊断、程序代码、医院特异性数据（手术量和状态）、术后住院过程信息（包括并发症和总住院时间）和出院时的情况。                      

排除标准                                            

小于18岁的患者、人口统计学数据缺失的患者和接受经导管瓣膜（非开胸瓣膜）干预的患者被排除在研究之外。                      

统计分析                                            

本研究的主要目的是探索调整混杂因素后的性别与开胸心脏瓣膜手术后住院死亡率（由HCUP SID记录和编码）之间的相关性。次要结局是住院时间（LOS）。为了解释住院时间测量中的死亡竞争风险，我们对死亡患者的住院时间值进行编码，使其等同于出院时存活人群中的最长住院时间。                      

我们对主要结果测量进行了双变量分析。分类变量采用Pearson 卡方检验，连续变量参数采用方差分析（analysis of variance, ANOVA）。Kruskal-Wallis检验用于不符合正态性假设检验的连续变量。我们使用多变量广义估计方程模型来评估性别与主要结局指标即住院死亡率之间的关系，以解释医院内的实践模式。我们给定了logit连接，结果的二项分布和可转化的相关数据结构。无论手术类型如何，主要结局反映了整个队列的死亡率。此外，本研究还建立了一系列探索性的多变量模型，并按不同的瓣膜类型分组，包括主动脉瓣修复、主动脉瓣置换术、二尖瓣修复、二尖瓣置换术、多瓣膜手术、其他单瓣手术（肺动脉瓣修复、肺动脉瓣置换术、三尖瓣修复或三尖瓣置换术）、瓣膜手术联合冠脉搭桥手术。这些分层模型的结果存在一定缺陷，因为事后分层导致统计强度受限。然而，它们作为佐证代表了研究结果的趋势。我们在不同的模型中进一步评估了性别与3个基线因素之间的相互作用，这3个基线因素分别是: 瓣膜手术类型、医院状态和实施瓣膜手术的医院规模。后两个模型旨在评估医院特点与性别的交互作用。如果有相互作用项的模型比主要模型拟合好（基于似然比检验），在相互作用项显著的类别中计算系数的线性组合，以报告在相互作用变量水平内的性别和死亡率之间的联系。多变量模型包括以下协变量:性别；主要保险支付人（无序类别:医疗保险、医疗补助、私人保险、无保险和其他类型的保险）；种族/民族（无序分类:白人、黑人、西班牙裔和其他）；患者居住地邮政编码的州收入中位数四分位数；年龄；31项单独Elixhauser合并症测量（对是否存在合并症进行编码，是/否）；手术年份；入院类型（择期、紧急/紧急和其他/未知）；住院期间任何并发症；进行手术的医院所在州（华盛顿、马里兰、肯塔基、佛罗里达、纽约和加利福尼亚）；医院开胸瓣膜手术的数量。                      

次要结局是总住院时间。为了解释住院时间测量中的死亡竞争风险，我们对死亡患者的住院时间值进行编码，使其等同于出院时存活人群中的最长住院时间。我们建立了多变量Cox比例风险模型。住院时间的统计也包含上述协变量。在这个模型中，结局是患者活着出院的时间，并且需要检查任何活着的住院时间最长的患者的死亡情况。                      

最后，我们进行了两次敏感性分析。首先，我们使用逆概率加权回归调整来评估性别的平均治疗效果，其中所创建的权值作为女性的估计逆概率。在多变量模型中创建概率权重的变量包括了主模型中的所有协变量，以性别做为结果。随后，我们将这些逆概率权重用于医院死亡率的加权多变量logistic回归模型。其次，我们计算了E值以显示所需的最小未测量的混杂程度。在我们的研究中，E值量化了未观察到的混杂因素，而这些混杂因素会影响性别和住院死亡率之间的关系。                      

本文依循流行病学指导原则中的加强观察性研究报道。所有临床结果和亚组分析均在研究设计开始时预先确定。所有统计检验均为双侧检验，且P值＜0.05表示检验有统计学意义。结果表示为数量（百分比），平均值（标准差），中位数（四分位间距[interquartile range,IQR]），以及95%置信区间（confidence interval, CI）的调整后的优势比（adjusted odds ratio,aOR）。                  

结果                      

人口统计学特征                                            

在2007年至2018年期间，345家不同医院的272954例患者接受了开胸瓣膜修复和/或置换，符合纳入标准。表1显示了按性别分布的患者的人口学特征和临床特征。大多数患者为男性:164,511人（60.27%）。男性平均年龄为66.3±13.8岁，女性平均年龄为67.6±14.3岁。其中大多数女性患者参加了医疗保险（70543，65.1%）且以白人为主（77976，71.9%）。同样，大多数男性患者参加了医疗保险（95259，57.9%）且以白人为主（125092，76%）。                      

数据也按不同的瓣膜类型分层，包括主动脉瓣置换术（N=75565），主动脉瓣修复术（N=4661），二尖瓣置换术（N=59392），二尖瓣修复术（N=20461），多瓣膜修复或置换手术（N=17377）， CABG +瓣膜手术（N=89639），以及其他单瓣膜手术（N=5859）。其他单瓣膜手术被定义为三尖瓣和肺动脉瓣，因为这些瓣膜本身不足以作为一个大的组来分析（肺动脉瓣修复[N=95]）；肺动脉瓣置换[N=1798]，三尖瓣修复[N=1993]；三尖瓣置换术[N=2539]）。                      

表1按性别分布的患者的人口学特征和临床特征

结局                                            

未调整的住院死亡率和住院时间见表2。队列中的272954例患者中，共有11793例死亡（4.32%），包括男性6282例（3.82%），女性5511例（5.08%）。女性患者的中位LOS为9天（IQR, 6-15），男性患者的中位LOS为8天（IQR, 6-13）。表2还显示了所有并发症的未调整前的结果和总费用。                      

表2 未调整的住院死亡率和住院时间

多变量logistic回归模型评估调整混杂因素后患者性别和住院死亡率之间的关联的-aORs，见表3。分析发现，在患者特征（人口统计和合并症）、医院、程序代码和初始入院相关特征进行调整后，女性患者开胸心脏瓣膜手术后的住院死亡率比男性患者高41% （aOR=1.41，95% CI，1.35-1.47，P＜0.001）。                      

除了估计整个队列瓣膜手术患者的性别和死亡率之间的关系外，我们还根据瓣膜手术的类型（如主动脉瓣和二尖瓣的置换和修复）对这种关系进行了分层分析。图和表3显示了总体人群和每种瓣膜手术类型的aORs；后者还报告了基于总分析组的瓣膜手术的百分比。性别对住院死亡率的影响在不同手术类型之间有显著差异（P＜0.001）。按瓣膜手术类型分层后发现，接受单独主动脉瓣置换术、多瓣膜置换术、单独二尖瓣置换术及冠状动脉搭桥术的女性患者住院死亡估计概率增加（P＜0.001），见图和表3。当按瓣膜类型分层进行单独二尖瓣修复、单独主动脉瓣修复或任何其他单独瓣膜修复时，女性患者的住院死亡率没有增加（图和表3）。                      

似然比检验显示，包含性别与手术类型交互项的模型在预测住院死亡率方面显著优于主要模型。在同一住院期间，接受主动脉瓣置换术的女性患者比接受瓣膜手术和冠脉搭桥手术的男性患者死亡风险低（aOR=0.78，95% CI，0.72-0.84，P＜0.001）。相反，接受多瓣膜手术的女性患者比接受瓣膜手术和CABG手术的男性患者更容易在医院死亡（aOR=1.67，95% CI，1.53-1.84，P＜0.001）。使用同一模型进行主动脉瓣修复、二尖瓣置换术或其他单独瓣膜手术的女性和男性患者之间的交互项没有统计学上的显著差异。                      

敏感性分析结果与主要模型结果相似: 与男性患者相比，女性患者的住院死亡率aOR为1.42 （95% CI, 1.37-1.49;，P＜0.001），而在主要模型中aOR为1.41 （95% CI, 1.35-1.47，P＜0.001） （表3）。主要转归的E值估计为2.17（95% CI下限，2.04）。如果观察到的女性性别和住院死亡率之间的关联的风险比≥2.17，可能存在一个未测量的混杂因素与性别和住院死亡率同时相关。                      

表3 混杂因素调整后的性别和住院死亡率之间的相关性

图 混杂因素调整后性别和住院死亡率之间的相关性

讨论                      

我们的结果显示，无论是在未调整混杂因素前还是在校正混杂因素后，女性患者与男性患者相比，在开胸心脏瓣膜手术后住院死亡率有所增加。在控制患者特征（人口统计和合并症）、医院、程序代码和入院相关因素后，我们发现这种性别差异依然具有统计学意义。分层分析证实了接受多种瓣膜手术亚型（包括主动脉瓣和二尖瓣置换术和联合CABG-瓣膜手术）的女性患者死亡率增加，表明在众多的女性瓣膜手术人群中存在额外的死亡风险。鉴于近几十年来心脏手术结果的改善，特别值得注意的是，女性经调整的开胸瓣膜手术住院死亡风险比男性患者高30%，主要为开胸瓣膜置换手术。然而，在亚组分析中，性别的相关性在手术亚组中并不一致。接受瓣膜修复而非瓣膜置换术的女性患者的住院死亡率并没有显著增高。鉴于未来数年将有数百万严重瓣膜疾病的女性患者需要进行心脏瓣膜开胸手术，进一步了解和优化女性患者心脏开胸手术后的预后是十分重要的。                      

这项研究的发现与之前的几项研究一致，表明女性患者在心脏手术和特定类型的开胸瓣膜手术后预后较差。2019年，Giustino等人发现，严重缺血性二尖瓣反流的女性患者的全因死亡率更高（27.1% vs 17.4%，P=0.03），术后2年的生活质量（quality of life，QOL）更差（较低的欧洲平均水平QOL-5维度评分:69.9±18.9 vs 74.6±17.2，P=0.03）。同样，2017年，一项针对严重主动脉瓣狭窄的患者行单独主动脉瓣置换术的研究，检索了12年的行政索赔数据库中166809例患者，结果显示与男性患者相比，女性患者的住院死亡率在统计学上增加了20%。相比之下，德国一项规模较小的单一机构研究评估了92名患者的单独三尖瓣手术，没有发现基于性别的手术结果差异。一项荷兰的针对5582名患者的研究再次发现单独或合并三尖瓣手术的住院死亡率在性别上没有统计学差异。正如以上所提到的上述一些研究主要聚焦于各种类型的心脏手术，如CABG，单独瓣膜（如主动脉瓣）修复或置换，或经皮干预，而我们的研究是探索综合多种类型的开胸心脏瓣膜手术的患者性别和住院死亡风险之间联系的规模最大的研究之一。                      

我们的结果在很大程度上是由主动脉瓣和二尖瓣置换术、CABG手术和多瓣膜手术中不同性别的住院死亡率的差异构成。在二尖瓣修复、主动脉瓣修复或其他单瓣膜手术的较小人群中（占总数的11.36%），死亡率没有差异。可信区间范围较广说明结果缺乏精确性，未来应在这一人群中开展大规模研究，以了解性别与单独瓣膜修复术后结局之间的关系。                      

本研究的优势包括样本量大，统计功效强，允许对已知混杂因素进行多重调整，并按瓣膜手术类型分层进行亚组分析。此外，本研究的数据收集时间跨度长达12年，涵盖多个州，反映了美国人口的多样性。控制了合并症后的统计学有显著差异的研究结果进一步支持了女性是瓣膜手术后死亡率的预测因子。                      

我们最近的大规模数据显示，经混杂因素调整后，美国女性患者与开胸心脏瓣膜手术后住院死亡率的显著增加相关。有必要进行进一步的调查，以评估死亡风险增加的原因，以明确哪些手术与最大的风险相关，并制定策略来减少这些基于性别的差异。关于心脏手术后女性患者死亡率增加的原因，人们提出了多种假设。一种假设是，女性患者在以后的生活中更有可能接受手术，因此比男性患者有更多的合并症，身体情况更为虚弱。另一个原因是男性和女性患者可能有不同的瓣膜病理特征（如退行性改变、钙化、风湿、缺血等），从而影响了手术的困难程度和手术结果。激素，无论是内源性的还是外源性的，也可能在男性和女性患者心脏手术后的死亡率结果中发挥作用，且在冠状动脉疾病中关于激素的研究较瓣膜手术更为深入。与心脏瓣膜疾病相关的心肌重构率在男性和女性患者之间可能存在差异，这可能是瓣膜手术后死亡率差异的原因之一。这种心肌重构的长期影响和可逆性也可能影响瓣膜手术后的整体预后。理想情况下，未来的研究将有助于为女性瓣膜手术患者提供更有针对性的临床考虑，并为心脏手术患者的围手术期护理提供更个性化的方法。                      

这项研究有几个局限性。首先，亚组分析部分在所有子类别中不一致。潜在原因可能是由于分层亚组的样本量较小、因此统计功效减弱。此外，本研究是回顾性研究，因此存在选择偏差和混杂因素。虽然我们利用aORs与多变量逻辑回归模型来解决混杂变量，但诸如未记录在管理数据库中的术中数据的未测量变量和混杂变量可能仍然存在。值得注意的是，我们的数据集不包括临床特征，例如瓣膜病的病因和严重程度，合并症的严重程度，以及某些先前被证明与心脏手术后住院死亡率增加相关的合并心血管诊断（如心内膜炎和既往心脏手术史）。我们的数据库也不包含计算有效的综合风险评分，比如胸科协会创建的评分，这些风险评分可能会影响患者性别作为住院死亡率独立危险因素的分析。我们也无法调整具体的心脏手术技术和麻醉技术（例如，体外循环持续时间作为手术复杂性的标志），以及术中输血的使用；术中输血在女性心脏手术患者中发生的频率更高，并且与术后死亡风险增加独立相关。此外，区分女性和男性患者的身体特征（如体型）也可能与心脏手术后发病率的增加独立相关，但这些类型的数据在目前的研究中无法进行分析。既往研究表明，体型小可能是女性瓣膜手术后预后较差的原因之一，因此，这是本研究的一个主要局限性。计算出的E值（2.17）表明一个强的未测量混杂因素可能削弱观察到的性别差异与住院死亡率之间的关系。虽然我们的样本容量很大，但这个总体来自从2007年到2018年选出的6个州的数据，不一定适用于美国其他州或其他国家。此外，HCUP SID仅在完成手术的住院索引中捕获住院病人死亡率，从而可能低估了死亡率。本研究的结果需要谨慎解释，因为大规模的管理数据（如SID）会受到许多偏倚的影响。最值得注意的是，在ICD编码的混杂合并症的报告中可能存在未测量的异质性。如果这些测量方法的可靠性较低，则可能存在测量误差，且在较大的样本量中，误差会被放大。            

总之，我们发现，与男性患者相比，接受心脏瓣膜手术的女性患者的混杂因素调整后的住院死亡率升高了41%，95%的置信区间在混杂因素调整后的死亡率升高范围为35%~47%。虽然有很多理论解释为什么女性患者在心脏瓣膜手术后的死亡率可能高于男性患者，但仍然不能明确这种实质性差异存在的原因。未来的工作应该研究为什么女性患者在开胸瓣膜手术后比男性患者有更高的死亡率的原因，从而制定实施减少这种差异的策略。                      

赵明烨 译

邱郁薇 吴镜湘 校

Bradley S, White RS, Jiang SY, Ma X, Hoyler MM, Muehlschlegel JD, Karamnov S, Tangel VE, Lanahan J, Rong LQ. Sex Differences in In-Hospital Mortality After Open Cardiac Valve Surgery. Anesth Analg. 2022 Aug 26. doi: 10.1213/ANE.0000000000006076.