全医院范围内实施皮下胰岛素治疗糖尿病酮症酸中毒的疗效评价

住院

意义：在美国，标准的糖尿病酮症酸中毒治疗包括在重症医学科静脉注射胰岛素治疗。但皮下(SQ)胰岛素可以减少重症医学科的需要，但数据有限。

目的：评估SQ胰岛素方案治疗糖尿病酮症酸中毒后的疗效。

设计、设置和参与者 本队列研究是对前瞻性实施的SQ胰岛素方案的回顾性评估。这项研究是在北加州的综合医疗保健系统中进行的。参与者包括2010年1月1日至2019年12月31日期间在21家医院住院的糖尿病酮症酸中毒患者。实施前阶段为2010 -2015年，实施后阶段为2017-2019年。数据分析从2020年10月至2022年1月进行。

暴露 糖尿病酮症酸中毒的 SQ 胰岛素治疗方案。

主要结果和措施 从 2017 年起，使用 SQ 胰岛素方案与使用标准治疗的 20 家对照医院相比，对重症医学科的需求、死亡率、再入院和住院时间进行差异评估。

结果 因糖尿病酮症酸中毒住院7989人，实施前4739人（59.3%），实施后3250人（40.7%）。总体平均 (SD) 年龄为42.3 (17.7) 岁，其中 4137 例住院患者 (51.8%) 发生在女性患者中。在实施之前，SQ 胰岛素是在 40 次干预（13.4%）和 651 次对照（14.7%）住院治疗中使用的第一种胰岛素。实施后，98 例住院患者（80.3%）在干预部位首先接受 SQ 胰岛素，而对照部位有 402 例住院患者（12.8%）。干预点的重症医学科入院率调整后的比率为 0.43（95% CI，0.33-0.56），与对照组相比减少了 57%，30 天为 0.50（95% CI，0.25-0.99）再次入院，减少 50%。

结论和相关性 这些研究结果表明，基于SQ胰岛素糖尿病酮症酸中毒治疗方案与重症医学科需求和再入院的显著减少相关，没有证据表明不良事件增加。

介绍

糖尿病酮症酸中毒 (DKA) 是一种急性高血糖急症，如果不及时治疗，可能会导致严重的发病率和死亡率。它是一种严重的糖尿病并发症，由有效循环胰岛素减少和反调节激素升高引起，通常导致高血糖、酮体形成、渗透性利尿、酸碱和电解质紊乱以及血容量不足。DKA 的治疗原则是给予胰岛素和纠正体液和电解质异常。美国的标准治疗包括持续静脉注射 (IV) 常规胰岛素，直至酮症酸中毒消退，患者通常在重症医学科 (ICU) 密切监测。因此，DKA 治疗在美国的成本可能很高，估计每年的成本超过 50 亿美元。人们对 DKA 治疗越来越感兴趣，这种治疗可以在 ICU 外通过非 IV 胰岛素给药安全地实现。例如，在英国，国家指南建议在使用皮下 (SQ) 胰岛素的同时，尽早开始固定速率静脉内胰岛素输注 。最近的一项综述表明，基于低质量证据，使用 SQ 速效胰岛素类似物与 IV 胰岛素相比没有实质性的优势或劣势。一些研究已经表明 SQ 短效胰岛素类似物可能与 IV 胰岛素一样有效。一项小型前瞻性研究中，与常规静脉输注胰岛素相比，长效甘精胰岛素也被发现是有效和安全的。尽管指南建议在普通内外科病房进行治疗，但 DKA 的 ICU 治疗在美国卫生系统和医院环境中仍然很常见。在这项研究中，我们检查了接受 SQ 胰岛素方案治疗的 DKA 患者的结果，包括早期使用速效和长效胰岛素代替 IV 胰岛素输注，然后在更长时间内给予速效胰岛素注射比以前研究的时期。该 SQ DKA 方案作为一项质量改进工作在一家干预医院实施，我们将结果与综合医疗保健提供系统中其他 20 家标准治疗医院的结果进行比较。

方法

该队列研究已获得北加州凯撒医疗机构 (KPNC) 机构审查委员会的批准，并根据 45 CFR §46.104(d)(4)(iii) 确定无需知情同意。本研究遵循加强流行病学观察性研究报告 ( STROBE ) 报告指南。

SQ 胰岛素 DKA 治疗方案

根据美国糖尿病协会的指南，在 2010 年 1 月至 2016 年 1 月期间，所有 21 家 KPNC 医院都使用标准化的电子健康记录 (EHR) 指令集来治疗 DKA，其中包括静脉定期输注胰岛素，以及静脉输液和电解质替代品。15ICU 入院是所有接受静脉注射胰岛素治疗的患者的标准，因为与其他医院病房相比，每小时血糖检查和胰岛素滴定需要更高水平的治疗。从 2016 年开始，干预医院（KP 圣何塞医疗中心）的专家设计并实施一项临床 DKA 方案，使用 SQ 胰岛素作为格拉斯哥昏迷评分大于 8 分的所有成人（≥18 岁）非妊娠患者的主要治疗谁没有表现出需要入住 ICU 的非 DKA 医疗条件。该协议的目标是为 ICU 外的 DKA 患者提供安全的管理途径，同时减少治疗工作量并改善患者体验。该协议分为 3 个部分：初始急诊科 (ED) 管理、普通内外科病房管理和出院建议（表 1）。在 ED 中，符合 DKA 方案标准患者同时给予基于体重的 SQ 甘精胰岛素和赖脯，IV 乳酸林格液推注，5% 葡萄糖加生理盐水输注，以及主要针对轻度或中度 DKA 患者的补钾（表1 )。患有严重 DKA 患者如果不符合排除标准，也有资格使用 SQ 胰岛素方案。DKA 严重程度分类是根据美国糖尿病协会标准确定的（表 1）。普通内科病房的 ED 后管理侧重于每 4 小时使用乳酸林格液和基于体重的赖脯持续扩容，直到血糖水平低于或等于 250 mg/dL（转换为毫摩尔/升，乘以 0.0555）。持续输注 5% 葡萄糖和生理盐水和氯化钾，直到患者开始采用即时胰岛素方案（即，可变的 SQ 胰岛素剂量取决于毛细血管血糖测量值）。每 4 小时监测一次电解质并根据需要补充。出院时，所有新发 1 型糖尿病患者均要求门诊内分泌科会诊。对于已确定内分泌科临床医生的患者，会发送 EHR 信息进行出院后随访，2 型糖尿病患者被转诊至慢性病项目糖尿病监测和随访。除干预站点外，其他 KPNC 设施继续使用现有的IV 胰岛素 EHR 订单集提供标准 DKA 治疗，但在2019 年1月 1日实施该协议附加设施除外。

实施前和实施后时期

为了评估与 SQ DKA 协议实施相关的结果，我们将实施前时期定义为 2010 年 1 月 1 日至 2015 年 12 月 31 日，将实施后时期定义为 2017 年 1 月 1 日至 2019 年 12 月 31 日，并比较了两者之间的结果。使用差异中的差异方法，干预站点与其余 KPNC 设施的周期。我们感兴趣主要暴露是 DKA 治疗的时期（实施前与实施后）。我们从分析中排除 2016 年的数据，因为该协议尚未在干预地点完全实施。我们还从 2019 年 1 月 1 日开始实施 SQ DKA 协议的另外 1 个设施中删除了 2019 年的数据。

DKA 队列和特征

我们评估了主要医院国际疾病分类第九版和国际疾病和相关健康问题统计分类第十版诊断代码（250.10、250.11、250.12、250.13、E11）确定的接受 DKA 治疗的成年住院患者的特征、治疗和结果.10、E11.11、E10.10、E10.11、E13.10 和 E13.11）使用现有的 EHR 方法。16 - 20我们还要求患者根据血清或尿液样本中酮体的阳性发现有酮症的证据。患者人口统计学特征包括入院时的年龄、性别、体重指数（以千克为单位的体重除以以米为单位的身高的平方）、种族和民族（亚洲、黑人、西班牙裔、白人和任何其他种族或民族，包括未知种族）或种族）和邻里剥夺指数。由于不同种族和民族的糖尿病患病率和结局存在差异，因此本研究对种族和民族进行了评估。住院特征包括通过 ED 和疾病指标的急性和慢性严重程度进行介绍，包括合并症评分第 2 版，它是基于 1 年回顾诊断的合并症负担的标量测量，以及实验室和急性生理学评分版本，基于入院时的实验室值、生命体征和神经系统状态。我们确定了常见的 DKA 实验室值，包括用于测试的第一个血清值，例如葡萄糖、阴离子间隙、血尿素氮、碳酸氢盐、钠、白细胞计数、肌酐、pH 和钾。我们从分析中排除23 名没有记录任何葡萄糖值的患者。除 pH 值外，所有变量的数据缺失率均较低。

DKA 治疗、过程措施和结果

我们使用 EHR 药物管理记录确定住院期间使用的所有胰岛素治疗，并重点关注首次给药剂量，以及住院前 12、24 和 48 小时内任何类型总和体重调整胰岛素剂量单位。我们将胰岛素给药途径确定为 IV 或 SQ。我们确定了给予患者的静脉输液，包括 5% 葡萄糖、10% 葡萄糖、生理盐水或乳酸林格溶液。我们量化了从到达医院到首次血糖值低于 250 mg/dL 和阴离子间隙闭合的时间（基于值 <16 mEq/L [转换为毫摩尔/升，乘以 1.0]，上限在 KPNC 实验室正常），这是经常用于确定对 DKA 治疗的反应的措施。最后，我们评估在整个住院期间的低血糖发生率，定义为任何低于 70 mg/dL 的血糖值。我们还评估了直接从 ICU 或 DKA 住院期间进入 ICU 的频率。我们感兴趣的结果包括入院后 30 天内的死亡率、出院后 30 天内的再入院以及总住院时间。

统计分析

我们将数据报告为数字（百分比）、平均值（SD）或中位数（IQR），并使用 SAS 统计软件 9.4 版（SAS Institute）进行所有分析。对于未调整的实施前和实施后比较，我们使用了 2 边t、Wilcoxon 秩和、χ2或 Fisher 精确检验。P < .05 表示显著性。数据分析时间为 2020 年 10 月至 2022 年 1 月。为了比较干预站点与使用标准治疗的其他站点在实施前与实施后的结果变化，我们使用广义估计方程模型来估计干预效果并解释多次 DKA 患者的患者内部相关性。干预效果是从模型中治疗效果和时期效果之间的交互作用获得的（差异中的对数差异）。模型控制了固定的医院效应、年龄、性别、种族、体重指数、合并症评分第 2 版、实验室和急性生理学评分第 2 版以及葡萄糖、阴离子间隙和碳酸氢盐的第一血清值。除体重指数外，所有连续协变量均线性进入模型，体重指数分为 5 组（体重不足、参考、超重、肥胖和缺失）。

结果

我们的研究包括 5046 名患者中共有 7989 例 DKA 住院，其中 4739 例（59.3%）发生在实施前期间，3250 例（40.7%）发生在实施后（表 2）。住院队列的总体平均 (SD) 年龄为 42.3 (17.7) 岁，4137 名患者 (51.8%) 包括女性患者。干预地点的 DKA 住院人数占整个样本的 5.3%（420 人住院），干预地点的独特患者占所有患者的 5.2%（260 人）。该队列的平均 (SD) 体重指数为 26.2 (7.4)，大多数患者属于参考体重类别。几乎所有的 DKA 住院治疗都始于急诊室的干预（412 次住院 [98.1%]）和标准治疗（7420 次住院 [98.0%]）站点（表 2）。在干预地点，平均 (SD) 首次血清实验室葡萄糖值在 (510.0 [218.8] mg/dL) 和 (532.2 [240.4] mg/dL) 实施之前相似。与实施前相比，实施后的初始阴离子间隙值更高（25.4 [6.5] vs 23.1 [6.4] mEq/L），血清肌酐值（实施后的 1.3 [0.5] mg/dL vs 1.1 [ 0.8] mg/dL 在实施前[转换为每升微摩尔，乘以 88.4]）。标准治疗站点，与实施前相比，实施后期间的葡萄糖、阴离子间隙和肌酐较高。在实施前阶段，SQ 胰岛素是在 40 个干预点住院（13.4%）和 651 个标准治疗点住院（14.7%）中首次使用的胰岛素（表 3）。在实施后期间，98 名干预点住院（80.3%）和 402 名标准治疗点住院（12.8%）接受 SQ 胰岛素作为他们的第一次胰岛素治疗。在住院的前 48 小时内，在实施前和实施后期间，干预部位施用的胰岛素单位总数没有差异（122.5 [70.9] 对 126.2 [75.4] 单位），而胰岛素单位总数增加标准治疗中心（实施前为 109.6 [68.3] 个单位，实施后为 121.9 [74.0] 个单位）。在干预和标准治疗站点，在实施后与实施前相比，首次记录血清葡萄糖水平低于 250 mg/dL 的小时数略有增加（表 3）。在干预部位首次记录到阴离子间隙小于 16 mEq/L 的小时数相似，而在标准治疗部位则更长。总体而言，在干预部位使用 50% 葡萄糖治疗低血糖症没有显著差异，而基于任何血糖值低于 70 mg/dL 的低血糖症患者比例有所下降。出院后，干预点出院后 2 周内进行内分泌检查的住院比例从 7.1%（21 次住院）增加到 12.3%（15 次住院），而标准治疗点没有变化（563 次住院）。12.7%] 与 403 次住院 [12.9%]）。在干预现场，直接入住ICU的住院比例大幅下降，从实施前的67.8%（202次住院）降至实施后的27.9%（34次住院）（χ2  = 56.027；P <0.001），需要稍后进入 ICU 的住院比例没有变化（P  = 0.49，Fisher 精确检验）（表 3）。在标准治疗中心，直接入住 ICU 从 75.6%（3357 次住院）增加到 79.5%（2488 次住院）（χ2 = 16.268；P <0.001)。实施后，干预中心的 30 天再入院率从实施前的 21.1%（63 次住院）降至实施后的 9.8%（12 次住院），而在标准治疗中心则没有变化（实施前 789 次住院 [17.8%] 与实施后 547 人住院 [17.5%]）（表 4）。DKA 住院后 30 天内的死亡率在干预地点（实施后 1 名患者）或标准治疗地点（实施前 48 次住院 [1.1%] 与实施后 35 次住院 [1.1%]）没有显著差异，而实施后两组的停留时间均略有下降。使用差异回归（表 5），与标准治疗站点相比，干预站点的 ICU 入院率调整后的比率较低，为 0.43（95% CI，0.33-0.56），降低了 57%，而30 天再入院的调整后比率也较低，为 0.50（95% CI，0.25-0.99），降低50%。住院时间调整后的比率不显著（0.97；95% CI，0.76-1.23）。因为在实施前和实施后的每个阶段，干预地点仅发生一次死亡，因此无法可靠地估计调整后死亡率比率。

讨论

在这项队列研究中，我们比较了 9 年期间在单个干预站点与 20 个标准治疗站点实施 DKA 的 SQ 胰岛素治疗方案后的结果。实施后，在干预部位使用 SQ 胰岛素作为 DKA 的首次治疗从 13.4% 增加到 80.3%，而在标准治疗部位保持不变。这种临床实践变化对 DKA 患者在治疗前 48 小时内接受的平均总胰岛素剂量没有影响。总体而言，与标准治疗站点相比，该方案与干预站点的 ICU 入院人数相对减少 57% 和 30 天再入院人数相对减少 50% 相关。使用 SQ 胰岛素驱动方案似乎是安全的，DKA 是糖尿病患者中最常见的急性高血糖急症，并且与显著的发病率和医疗保健成本相关。DKA 住院在美国也是资源密集型的，需要入住 ICU，据报道每次住院费用高达 26 566 美元。在英国，DKA 的 ICU 利用率可能较低，据报道 DKA 住院费用较低。ICU 是稀缺医疗资源，在季节性流感激增期间或 COVID-19 大流行期间可能会变得极度紧张。因此，许多美国重症专家通常将 DKA 确定为非常适合在非 ICU 环境中进行治疗的诊断，前提是可以确定合适的患者并实施适当的治疗和监测。尽管指南建议在非 ICU 治疗 DKA，但来自美国普通人群的证据证实，许多患者在 ICU 环境中接受治疗。尽管鉴于 SQ 常规胰岛素的药代动力学和较慢地达到有效血浆胰岛素浓度，SQ 常规胰岛素尚未被接受作为 DKA 的治疗方法， 速效 SQ 赖脯胰岛素具有明显更早和更高的峰值血清胰岛素浓度。1先前的研究32-34报道了 DKA 治疗中的大静脉注射胰岛素剂量，其中 1 项研究显示在治疗前 3 小时内平均给予 216 个单位。我们方案包括每 4 小时预先施用一剂长效甘精胰岛素和 SQ 赖脯胰岛素，这是英国 DKA 指南中使用的一种方法。7我们发现该方案有效，达到葡萄糖低于 250 mg/dL 所需的时间相似，更重要的是，在没有增加不良结果的证据的情况下，阴离子间隙闭合。最近，另一项研究发现，每 2 小时给予 SQ 的短效胰岛素在治疗 DKA 时是安全有效的。鉴于胰岛素是 SQ 给药，影响血液吸收的因素，包括肥胖、血管收缩药物的使用和血压，对于确定适合 SQ 胰岛素治疗的患者是重要的考虑因素。通常，不超过 0.5 mL 的 100 单位胰岛素体积被注射到一个离散区域，因为较大体积的胰岛素可能会阻碍吸收。虽然本研究中使用的方案没有具体的体重限制，但我们最近修订了我们的方案，以排除与胰岛素吸收有关的体重为 166 公斤或以上的患者。

优势和局限性

这项研究的主要优势在于，我们能够针对大量不同的比较站点检查干预站点的方案实施所产生的相对变化。这种方法使我们能够解决前后研究中常见的挑战，这些挑战未能解释实践中正在进行的长期变化。在这项研究中，我们发现标准治疗场所的实践在实施后期间基本保持不变，这表明我们的研究结果是干预场所特有的实践变化的结果。我们还能够评估出院后的结果，因为随着时间的推移，DKA 患者经常再次住院，并且我们发现干预部位的再入院率降低。我们的综合医疗保健提供系统和全面的单一 EHR 系统促进了 DKA 后患者的识别和跟踪；因此，该协议对新诊断糖尿病患者的内分泌随访和人口管理的默认咨询可能在减少再入院方面发挥了作用。有几个局限性需要注意。首先，我们的研究包括基于主要诊断代码的 DKA 患者，因此，它代表可能接受过 DKA 治疗的所有患者的一部分。此外，尽管我们使用临床 EHR 数据来确定 DKA 及其严重程度，但患者可能被错误分类。其次，我们的研究是在一个单一的区域综合医疗保健提供系统中进行的，该系统包含许多区域保健协议，这些协议可能与其他医院和卫生系统中的明显不同。因此，需要额外的研究来评估该方案的普遍性，特别是在 DKA 中使用 SQ 胰岛素更常见的地区。第三，虽然我们确实确定了与干预的关联，这是对质量改进工作所产生的前瞻性实施协议的回顾性评估；因此，结果应通过前瞻性研究来证实。第四，方案中使用的内分泌门诊随访针对 1 型糖尿病患者，在 DKA 后，通过仔细的治疗协调，对 2 型糖尿病患者的治疗仍可得到改善。第五，我们没有检查所有给予 DKA 患者的辅助治疗（例如，液体类型和容量，以及碳酸氢盐或钾治疗），这可能会影响结果。第六，实施前标准治疗中心的少数患者接受了初始 SQ 胰岛素治疗，这可能反映了 DKA 治疗模式的持续变化。第七，虽然我们确实调整了患者层面的因素，

结论

总之，我们发现，实施SQ胰岛素驱动的DKA治疗方案与实践中的重大变化相关，包括重症医学科需求的显著减少和再入院率的降低，低血糖或死亡率没有增加。我们的研究结果表明，包括选择最佳患者在内的SQ胰岛素驱动方案可以有效地用于治疗DKA，尽管这些结果需要在未来的前瞻性研究中得到证实。

---JAMA Netw Open. 2022;5(4):e226417. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.6417