【肾世图卷】慢性肾脏病相关性瘙痒

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结伴江湖行.....

💊 瘙痒是一种令人痛苦的合并症，常见于终末期肾病(ESRD)、慢性肾病(CKD)和透析患者，对这些患者的生活质量产生不利影响

💊 与CKD相关的瘙痒被称为“尿毒症瘙痒”；然而由于瘙痒和尿毒症之间没有直接关系，因此首选术语为“CKD 相关性瘙痒”(CKD-aP)

💊 在1996年至2015年进行的一项大型国际透析结果和实践模式研究(DOPPS)中，包括来自21个国家的51,062名患者，发现69%的机构低估了瘙痒症的诊断，17%的皮肤瘙痒患者没有提到这种症状

💊 研究发现患者出现极度瘙痒，睡眠质量较差的风险高出1.9-3.7倍。中度至极度瘙痒患者的死亡风险增加22%

💊 👇图示瘙痒可能引起的潜在症状群

💊 因此需要更好地了解该种疾病，以便为此类患者提供有效的护理

01

流行病学

💊 在不同的研究中，CKD-aP的患病率变化很大，其范围从20%到高达90%

💊 不同国家以及同一国家的不同中心患病率差异很大

💊 患病率还取决于透析方式

    ✔ 血透患者的发病率高于腹透

    ✔ 腹透患者的瘙痒强度显著降低可能归因于腹透患者的肾功能保留更好，炎症比血透患者更少

    ✔ 对于哪种透析方法可以更好地预防CKD-aP，尚无共识

💊 瘙痒的发生与CKD 的阶段无关，随着肾脏疾病的恶化，皮肤表现会增加 

💊 透析设施、透析方式、可及性和充分性会影响到患病率

👇图示血透、腹膜透析和CKD患者CKD-aP的患病率、特征和临床转归的近期研究总结

02

发病机制

💊 CKD-aP的发病机制尚未完全清楚

💊 目前在各种研究中提出了许多理论来解释👇

免疫失调

💊 很多因素表明CKD-aP是一种全身性炎症性疾病

💊 免疫系统的失调和促炎介质的增加可能导致CKD-aP

💊 某些免疫调节剂，如紫外线B、他克莫司、沙利度胺等对尿毒症瘙痒的有益作用支持了这一假设

💊 发现患者的Th1细胞、血清C反应蛋白、白细胞介素(IL)-6和IL-2水平显著升高👇，进一步支持炎症在CKD-aP中的重要性

甲状旁腺功能亢进

💊 CKD-Ap患者的血清磷、钙磷产物和PTH水平升高

💊 全甲状旁腺切除术可缓解继发性甲状旁亢患者的瘙痒

💊 然而并非所有CKD-aP患者都存在甲状旁腺功能亢进

💊 在一些 PTH 水平高的患者中，甲状旁腺切除术也不会导致瘙痒的改善

💊 注射PTH不会引起瘙痒，表明其在激活瘙痒方面并非主要作用

尿毒症毒素积聚

💊 当升高的血磷与血清钙结合形成磷酸钙，进而沉积在皮肤和其他组织。沉积的磷酸钙会激活局部神经纤维并引起瘙痒

💊 血清铝水平较高的HD患者的CKD-aP患病率较高

💊 一项研究使用超高效液相色谱结合飞行时间质谱(UPLCMS)对CKD-aP患者的血清进行代谢分析，发现了9种代谢物，LysoPE (20:3(5Z,8Z,11Z)/0:0)、对甲酚葡糖苷酸、LysoPC(20:2(11Z,14Z) ))、亚牛磺酸、4-氨基马尿酸、LysoPC(16:0)、苯乙酸、犬尿酸和雄烯二酮是导致严重CKD-aP的原因

神经功能障碍

💊 瘙痒可能是由于一些中枢作用的介质引起的，这些介质不会损害中枢神经系统，但会触发瘙痒途径

💊 神经营养因子是一组导致CKD-aP患者皮肤瘙痒的神经介质

    ✔ 脑源性神经生长因子 (BDNF)：尿毒症患者的血清BDNF水平高于对照组，但尿毒症患者瘙痒与无瘙痒患者的水平无显著差异

    ✔ 神经营养因子-4 (NT-4)：尿毒症患者NT-4升高与瘙痒严重程度呈正相关

💊 B型(脑)利钠肽(BNP)是一种在小鼠瘙痒性神经元中发现的瘙痒选择性神经肽，其血清水平在血液透析患者中经常升高，较高水平的血清BNP会导致CKD-aP增加，主要发生在白天

组胺机制

💊 在CKD-aP患者的真皮中发现肥大细胞水平升高

💊 组胺是肥大细胞的介质和有效的瘙痒诱发剂

💊 肥大细胞的另一种介质是类胰蛋白酶，也可以调节瘙痒

💊 研究表明CKD-aP患者的类胰蛋白酶、组胺和嗜酸性粒细胞水平升高

💊 然而抗组胺药在治疗CKD-aP方面相对无效

阿片类药物机制

💊 瘙痒是由μ-阿片系统的刺激引起的

    ✔ 吗啡(μ-阿片类激动剂)引发瘙痒

💊 刺激κ-阿片系统可减少瘙痒

    ✔ 与没有瘙痒的对照组相比，κ-阿片受体表达在CKD-aP患者的皮肤中显著降低

    ✔ 瘙痒的强度和κ-阿片受体表达之间呈显著的负相关关系

其它

💊 蛋白酶激活受体(PAR)是由某些蛋白酶激活的G蛋白偶联受体

    ✔ PAR-2是一种不依赖组胺的瘙痒介质

    ✔ 与健康对照组相比，ESRD患者的表皮PAR-2 表达，尤其是在上表皮中的表达明显更高。原位酶谱也证实了这些观察结果

    ✔ PAR-2的激活使神经传入下游的瞬时受体电位香草素 1 (TRPV1) 离子通道(辣椒素的靶标)敏感，将瘙痒信号传递到背根神经节和脊髓背角

    ✔ TRPV1的致敏作用导致P物质(SP)从神经末梢逆行释放➡SP反过来激活真皮肥大细胞和角质形成细胞以释放更多细胞因子

💊 环境二氧化氮(NO2)和一氧化碳(CO)水平是导致CKD-aP的重要因素，强调了透析患者生活环境的重要性

👆图示假设的CKD-aP病理生理学在皮肤水平的部分表现。① 钙离子增加或β2-微球蛋白沉积，② 真皮肥大细胞释放类胰蛋白酶， ③ 激活PAR-2受体，该受体通过TRPV1通道的敏化激活神经内的顺行和逆行信号。④ SP从神经末梢释放，导致角质形成细胞和真皮肥大细胞释放细胞因子，增加了瘙痒环境。⑤ Th1淋巴细胞释放细胞因子可进一步放大该途径。κ-阿片受体存在于该通路中的多个参与者身上，且可抑制活性

💊 👇表示CKD-ap主要机制总结

03

临床特征

💊 CKD-aP可多变地呈现

💊 瘙痒一般持续反复，双侧对称，夜间加重

💊 空间分布各不相同，25%-50%的患者抱怨全身瘙痒

💊 主要出现在躯干和四肢，背部最常见👇

💊 性别对其发病率和严重程度的作用总结见👇表，结论不统一

💊 热和干燥会加重瘙痒

💊 一般没有与瘙痒相关的原发性皮损，但可能会出现因搔抓引起的继发性皮损，如表皮剥脱、线状痂皮、溃疡、脓疱疮、丘疹和结节性痒疹

04

诊断

💊 CKD-ap的诊断标准

① 瘙痒在透析开始前不久出现，或在任何时候出现，但没有任何其他活动性疾病的证据可以解释瘙痒

② 2周内3次以上瘙痒发作，每天出现几次，持续至少几分钟

③ 在 6 个月内以规律的方式出现瘙痒，但频率低于上述所列

💊 由于瘙痒是一种主观现象，因此通常通过患者报告的结果(PRO)访问

💊 已经开发了几种用于测量瘙痒强度的PRO量表

    ✔ 量表可以是单维的(仅测量瘙痒的严重程度)或多维的(测量瘙痒的严重程度和其他特征，如持续时间、对日常生活活动的影响、方向、程度和瘙痒的位置)

    ✔ 👇表示常用量表

💊 没有其他引起瘙痒的全身性疾病，这是一种排除性诊断

💊 瘙痒的非尿毒症原因

① 过敏反应，如接触性皮炎

② 原发性皮肤病，如特应性皮炎、牛皮癣

③ 感染，如体癣、带状疱疹后神经痛

④ 虫害，如虱子、疥疮、臭虫

⑤ 胆汁淤积疾病，如病毒性肝炎、原发性胆汁性胆管炎

⑥ 血液系统恶性肿瘤，如霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤

💊 👇表示CKD-aP筛查、诊断和评估的流程图建议

05

治疗

💊 由于与CKD-aP相关的因素很多，且这些因素在患者之间差异很大，因此没有一种普遍的治疗方法可以适用于所有人

💊 必须对患者进行适当的评估，包括适当的病史和检查，以及相应的治疗计划

💊 👇表列出了各种药物疗法和干预措施及其可能的作用机制

💊 建议在CKD-aP的管理中采用循序渐进的方法👇

    ✔ 应首先试用包括保湿剂和其他外用药物在内的初始管理策略

    ✔ 低剂量加巴喷丁类药物应被视为耐药CKD-aP患者的初始全身用药

    ✔ 在难治性病例中，推荐使用其他药物，如κ-阿片受体激动剂、舍曲林和UVB疗法

1

初始治疗措施

外用润肤剂

💊 鉴于CKD-aP患者干燥症的高发率，定期皮肤护理对于缓解瘙痒很重要

💊 一项随机、双盲、多中心临床研究，与单独使用乳液相比，使用含甘油和石蜡的乳液对中重度尿毒症干燥症患者非常有效，尿毒症瘙痒症(75%的患者)在研究结束时的生活质量有显著改善

💊 在另一项研究中，定期使用含水量较高的水凝胶可减少轻度尿毒症瘙痒患者的瘙痒并改善干燥症

2

特定外用药物

外用辣椒素

💊 一项0.03%辣椒素的随机、双盲、交叉安慰剂对照试验显示，与安慰剂相比，辣椒素治疗第1-4周的平均瘙痒评分显著降低

💊 之前的其他试验因设计缺陷和数据不足而受到批评，阻碍了其评估

💊 辣椒素的主要临床困难在于其局部应用后总是会出现许多患者无法忍受的短暂烧灼感

外用普拉莫辛

💊 一种局部麻醉剂

💊 可降低神经元膜对钠离子的通透性，阻断神经冲动的起始和传导

💊 一项随机、双盲、对照比较试验显示，与润肤剂相比，局部1%的普拉莫辛每天两次，持续 4 周，治疗组的瘙痒强度降低了61%，而对照组降低了12%

外用色甘酸钠

💊 色甘酸钠是一种肥大细胞膜稳定剂

💊 一项对60名HD患者进行的为期4周的随机、双盲、前瞻性研究显示，在第4周结束时，与安慰剂相比，CKD-aP显著降低

外用γ-亚麻酸

外用丝胶

💊 通过抑制促炎细胞因子的释放起作用

外用维生素D

3

全身药物

加巴喷丁和普瑞巴林

💊 两种加巴喷丁类药物均已用于CKD-aP的治疗

💊 荟萃分析发现与安慰剂相比，使用后瘙痒评分平均降低4.95

💊 建议在晚上服用，起始剂量为100 mg加巴喷丁或25mg 普瑞巴林，以尽量减少不良事件

Kappa-阿片受体激动剂

💊 κ-阿片受体激动剂的研究始终显示出在CKD-aP管理中具有统计学意义的疗效，尽管这种效果的幅度可能少于使用加巴喷丁观察到的

💊 Difelikefalin是一种外周特异性、高选择性的κ-阿片受体激动剂。最近一项针对HD的CKD-aP患者的3期临床试验显示，与安慰剂相比，使用difelikefalin治疗的患者的瘙痒强度显著降低并改善了与瘙痒相关的生活质量

💊 nalfurafine是另一种κ-阿片类激动剂，2 项针对CKD-aP患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究中显示疗效

μ受体拮抗剂

💊 μ阿片受体的激活具有止痒作用

💊 纳曲酮是一种μ阿片拮抗剂

💊 关于纳洛酮治疗CKD-aP 疗效的研究不一致，不推荐使用

抗组胺药

💊 抗组胺药的研究没有显示益处，可能存在方法学上缺陷

💊 不推荐在CKD-aP的管理中使用抗组胺药

舍曲林

💊 已有3项关于在CKD-aP中使用舍曲林的研究

💊 方法各不相同：一项开放标签试验、一项回顾性队列研究和一项双盲、安慰剂对照试验，后者表明舍曲林的瘙痒评分显著降低

肥大细胞稳定剂

💊 口服色甘酸钠(135 毫克，每天3次)和口服硫酸锌(440毫克/天)在缓解CKD-aP方面比安慰剂更有效

💊 然而口服烟酰胺并不比安慰剂有效

孟鲁司特

💊 孟鲁司特是一种白三烯受体拮抗剂

💊 两项随机安慰剂对照试验表明，孟鲁司特在减轻CKD-aP方面比安慰剂更有效

沙利度胺

姜黄

一项将100 名参与者随机分配到每天服用3粒姜黄胶囊或安慰剂的研究发现，使用姜黄可显著改善瘙痒

其他

其他几种药物已显示出前景，包括阿瑞匹坦(一种神经激肽-1 受体拮抗剂，介导SP信号传导)、米氮平和肠外利多卡因

4

光疗

💊 紫外线B(UVB)照射已在多项试验中证明是有效的，应考虑在难治性CKD-aP患者中使用

💊 2.11 J/cm2的相对较小的总剂量在大多数接受治疗的患者中证明是有效的

💊 治疗的持久性是可变的。许多患者的缓解持续时间较长，有>2年

💊 停止治疗后症状的复发可能是一个问题

💊 相比之下，UVA光没有显著影响，不推荐用于治疗CKD-aP

5

透析治疗

💊 对于CKD-aP，高通量HD优于低通量

💊 血液透析滤过可能优于高通量HD

💊 增加血液灌流也可能带来额外的好处

💊 需要进一步研究

6

肾移植

💊 在非常严重和难治性的病例中，建议肾移植

💊 成功的肾移植显著降低了CKD-aP的患病率，意味着CKD-aP的病理至少部分可逆

7

其它

💊 针灸、昂丹司琼和消胆胺的研究尚无定论

💊 👇表示一些常用的治疗方法和双盲随机对照试验(RCT)的试验总结，按建议的致病靶标进行了分类

💊 不幸的是，这些研究受到单一中心的非对照设计、小样本量和不同的瘙痒评估方法的限制，从而限制了大多数CKD-aP研究的临床相关性

💊 CKD-aP是CKD患者常见且令人不安的症状，与生活质量下降、睡眠障碍和预后不良有关

💊 其确切发病机制尚不十分清楚

💊 建议采用分步方法进行管理

💊 目前对于患者和医生来说，CKD-aP仍然是一个具有挑战性的问题。更深入地了解发病机制至关重要

Ref

1 Toxins (Basel). 2021 Jul 28;13(8):527

2 Int. J. Nephrol. Renov. Dis. 2020;13:1–9

3 Kidney Blood Press Res. 2021;46(6):659-669

4 Nephrol Dial Transplant. 2006 Mar;21(3):749-55

5 Kidney Int Rep. 2020 May 8;5(9):1387-1402

6 Curr Opin Nephrol Hypertens. 2022 Jan 1;31(1):63-71

7 Clin Kidney J. 2021 Dec 24;14(Suppl 3):i23-i31

by 肾世风云 · 钟钟