警惕！免疫检查点抑制剂潜在的长期毒性值得关注

2013年，癌症免疫治疗被《科学》杂志评为“十大科技突破之一”。免疫疗法的成功不仅革命性地改变了癌症治疗的效果，更是改变了治疗癌症的理念。人们长期以来尝试激活患者自身免疫系统来治疗癌症的努力终于取得了成功。确实，针对PD-1/PD-L1通路、CTLA4通路等免疫检查点抑制剂的研发，为肿瘤患者带来了全新的治疗选择。从后线到一线，再到围术期辅助和新辅助，免疫疗法可谓已经渗透肿瘤全程化管理的各个阶段。

疗效方面，免疫治疗的特点是“拖尾效应”，一旦药物对肿瘤有效果，患者可能存在持久的临床获益。安全性方面，整体不良反应是可控的，多数免疫相关不良事件（irAE）发生在治疗开始3个月内，也容易得到关注。

然而，随着临床试验随访时间的延长和真实世界研究经验的增加，越来越多的学者发现：在免疫治疗中，存在延迟出现的以及慢性长期的不良事件。这些毒性反应距离开始免疫治疗的时间较长，一旦出现则让人措手不及，不得不引起我们的重视。近期发表在《自然综述·临床肿瘤学》杂志上的一篇文章，为我们阐述了这一重要问题。

延迟发生的免疫相关不良事件

延迟发生的免疫相关不良事件被定义为“接受免疫治疗开始一年后发生的不良事件”。这些不良事件中最常见的包括免疫性结肠炎、皮疹、肺炎等。其中七成以上患者发生这些不良事件时，还在接受免疫治疗；而对另一些患者则是在免疫治疗结束后发生。这表明，免疫相关毒性发生时间不太确定，可能发生在治疗过程中，也可能发生在治疗结束后。因此，患者在治疗过程中以及治疗后的随访监测十分重要。

在免疫治疗结束后，还有部分患者会发生持续12周以上的免疫相关不良事件，我们称为“慢性免疫相关不良事件”。这类不良事件发生并不少见，而且距离初始治疗时间长，容易被忽视，尤其值得关注。

慢性免疫相关不良事件可影响机体诸多系统

慢性免疫相关不良事件对机体各个系统都有潜在毒性，其中最常见的是内分泌毒性和风湿毒性（图1）。

图1. 免疫检查点抑制剂引起的慢性免疫相关不良事件模式图

内分泌毒性

在15%-40%的患者身上会发生这一类毒性事件，较为常见的类型是甲状腺功能减退、垂体炎和1型糖尿病。甲状腺功能减退常在接受免疫治疗后约六周时发生，大约一半患者在发生甲减前会因甲状腺破坏、甲状腺激素增多产生一过性的甲亢症状。免疫性垂体炎在接受含伊匹木单抗的治疗方案中更为常见，一旦发生则持久存在。

这类毒性发生后，以替代治疗为主。如出现甲减，则应长期口服甲状腺素。这类毒性出现后往往无需立即停用免疫检查点抑制剂治疗，也不需要使用大剂量激素。

风湿毒性

风湿毒性和免疫强度有关，一旦免疫治疗的效应过强，除了抗肿瘤，还可能产生针对机体自身正常器官的反应，这就是风湿毒性。较为常见的是类风湿性关节炎、风湿性多肌痛、多发性肌炎、干燥综合征等。大约一半接受免疫治疗的患者在结束治疗后，会出现半年到一年的关节炎症状，而其中有部分患者的症状可能会永久存在。

激素及改善病情的抗风湿药是针对这类免疫相关不良事件的治疗手段。这类毒性对患者生活质量会产生一定影响，但往往不严重，大剂量激素一般不需要。

胃肠毒性

免疫性结肠炎是常见的不良事件，主要以腹泻、腹痛、便血等症状为主。出现这些症状时，要引起注意。此外，免疫相关性肝炎发生时，常出现不适、肌痛等非特异性症状，应注意随访肝功能。医生一般会根据不良事件的严重程度，决定是否推荐激素干预。

肺毒性

免疫性肺炎是接受抗PD-1治疗常见的免疫相关不良事件，有时候会导致死亡。接受免疫治疗后出现干咳、血氧饱和度下降、肺部影像学间质性改变等，应特别注意排除免疫性肺炎。医生一般会根据不良事件的严重程度，确定是否接受激素治疗。

其他毒性

其他器官也可能发生免疫相关不良事件，包括心血管毒性（免疫性心肌炎、急性血管炎等）、皮肤毒性（皮疹、瘙痒、白癜风）、神经毒性、血液学毒性等等。在治疗过程中及治疗后，应密切随访和关注。

慢性免疫相关不良事件可为致死性，虽罕见但不容忽视

致死性不良事件虽不多见，但不能忽视。免疫治疗结束后，不良事件可能有致死性，甚至有研究表明存在持久疗效获益的患者、以及老年群体更有潜在发生致死性不良事件的可能。最常见的包括心肌炎、肺炎、肝炎、结肠炎等。

小结与展望

肿瘤的个体化全程管理，在免疫相关不良事件随访中有很好的体现。这类不良事件在开始治疗3个月内最常出现，因此治疗初始应更加密切监测安全性。而免疫治疗过程中及结束后，也会发生相关不良事件，规律随访仍有必要。

对于从治疗中持续获益的患者，在免疫治疗过程中即使没有严重的不良事件发生，治疗结束后也应规范随访，因为免疫相关不良事件可在治疗后发生，以慢性、较为严重的状态出现。

此外，由于免疫治疗可能对其他免疫过程产生影响或存在相互作用，如果存在其他疾病症状的变化，也应考虑与免疫治疗的关系（图2）。监测并控制好免疫相关不良事件，将为免疫治疗发挥持久疗效，提供最重要的安全保障。

图2. 免疫治疗不同阶段应关注的重要问题

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