心闻速递 | 对接收免疫检查点抑制剂治疗的肿瘤患者心肌炎的前瞻性筛查

01、背景

免疫检查点抑制剂能改善各种癌症的临床结局，但有时会诱发自身免疫性不良反应，其中心肌炎是最严重的并发症。关于免疫检查点抑制剂诱发心肌炎的报道很多；然而前瞻性监测报道很少。   2020年8月8日，Journal of Cradiology上发表了一项研究，该研究开发了一个前瞻性筛查方案，并对每个接受免疫检查点抑制剂治疗的患者进行了临床疑诊心肌炎的监测。

02、方法

该研究为一项前瞻性单中心队列研究。共纳入126名接受ICI治疗的癌症患者，采用如下图所示的方案进行心肌疾病的筛查：评估指标包括生命体征、血液检测（肌钙蛋白-I、肌酸激酶、BNP、D-二聚体）、心电图、胸片和超声心动图。

开始ICI治疗前、ICI给药7±3、14±3、21±3、60±7天后进行血液检测、心电图和胸片检查，ICI给药7、21、60天后进行超声心动图检查。

若中止ICI治疗，则在3个月后进行上述四项检查，无异常则终止随访，存在异常和未中止给药的患者每隔三个月再进行一次上述四项检查。

图1 接受ICI治疗的癌症患者心肌炎的前瞻性筛查方案

03、结果

1.患者特点

患者平均年龄64岁，69%为男性。癌症类型据每种ICI的适应证而异，但总体而言，头颈部癌最常见，其次是肺癌、消化道肿瘤、泌尿系统肿瘤、乳腺癌、肉瘤。既往心血管疾病、既往胸部放疗和蒽环类药物治疗分别占30.2%、28.6%、3.2%。

表1前瞻性筛查方案中接收ICI治疗患者的特点    

2.异常检验结果的描述

表2展示了每个参数异常值的频率以及与ICI治疗相关的免疫相关不良反应。该项前瞻性筛查队列研究中，46例患者（36.5%）至少有一次心血管检查发现异常，中位发病时间为ICI给药后21天。心电图异常中，传导异常是一种发生率相当高（5.6%）的非致死性并发症。超声心动图示左心功能不全的病例很少（2.4%）。18例（14.3%）患者肌钙蛋白I升高。

表2 心血管筛查中的异常发现

3.临床疑诊心肌炎的频率及严重程度

在肌钙蛋白I升高的18例患者中，有13例患者（10.3%）有临床表现或符合肌钙蛋白I以外的诊断标准，该项研究中将这13例患者归为临床疑诊心肌炎。

13例临床疑诊心肌炎患者中，8例患者有症状，结合其他异常检验结果来看，其中4例（3.2%）患者症状轻微，4例患者症状呈中度或重度症状，需要立即停用ICI。

图2 CONSORT流程图

7例临床疑诊心肌炎患者合并其他免疫相关不良反应（irAE），包括肺炎（n=3）、肌炎（n=1）、结肠炎（n=1）、脑炎（n=1）、格林-巴利综合征（n=1）。不论何种严重程度，临床疑诊心肌炎都出现在ICI治疗的早期（中位数为44天），其中84.6%出现在ICI治疗开始后2个月内。

126例患者中，仅有4例患者因心肌炎停止ICI治疗，但无一例死亡，研究者推测这可能是由于能够早期干预。这4例患者1例接受静脉免疫球蛋白、血浆置换和类固醇治疗，另一例接受静脉免疫球蛋白和类固醇治疗，余下两例接受类固醇治疗。所有无症状和症状轻微的病例均能通过密切随访继续ICI治疗。   在调查与心血管异常检验值相关的危险因素时，该项研究未发现与已知心血管疾病   的危险因素有任何关联，如心衰或冠心病史。因此，基线资料显示鉴别心肌炎的生物标志物在有和无临床疑诊心肌炎组间无差异。但该项研究发现，无症状和轻度心肌炎患者均无CK升高，而中度或重度的四名心肌炎患者均有CK升高，且先于肌钙蛋白I。  

表3 肌钙蛋白Ⅰ升高患者中符合ESC的临床疑诊心肌炎的频率和严重程度

表4 存在或无心肌炎患者的临床特点

04、结论

通过前瞻性的筛查方案，评估了真实世界中心肌炎或心肌损害患者的发生率。尽管发生频率高于预期，但多数病例较轻且ICI治疗能够在密切观察下继续进行。

【参考文献】

Furukawa A, Tamura Y, Taniguchi H, Kawamura A, Nagase S, Hayashi A, Tada Y, Sase K, Hatake K. Prospective screening for myocarditis in cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors. J Cardiol. 2022 Aug 8:S0914-5087(22)00179-4.

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