从欧美指南看与癌症治疗相关的心脏毒性管理

01 背景

癌症患者伴发的心血管疾病对心脏病学家和肿瘤学家来说是一个重大挑战，因为癌症治疗取得了相当大的进步，以短期和长期药物不良反应为代价延长了患者的预期寿命，尤其是在心血管系统。因此，心脏病学家和肿瘤学家目前正面临着患有癌症、癌症治疗和癌症治疗相关心血管疾病的患者数量急剧增加的问题。关于癌症治疗患者的心血管监测和管理的几个国际指南和立场文章已经发表。然而，支持这些陈述的证据水平较低，导致它们之间存在许多差异，使得临床医生难以提出适用于每种临床情况的实用方法。因此，有必要召集一个肿瘤心脏病学专家小组来制定路线图和实用算法，以方便临床医生使用。

该小组来自法国肿瘤心脏病学工作组，由心脏病学家、肿瘤学家、血液学家和具有心脏毒性专业知识的药理学家组成。他们分析并比较了ASCO-2017、ASCO-2018、ESMO-2017、ESMO-2020和ESC-2016所推荐的流程的关键组成部分。然后，在协调这些指南和最近发表的研究的基础上，提出了实用的方法。

02、癌症治疗期间的心血管监测

高危患者的界定与“肿瘤心脏病评估”的概念

所有的指南都强调需要识别发生心血管毒性风险的患者，从治疗开始到癌症治疗结束后持续数年。然而，在高危患者的定义和推荐的筛查策略方面存在差异。尽管略有不同，但所有定义都包括既往有心血管疾病或危险因素的患者、高剂量蒽环类药物以及基于多项研究的联合治疗。工作组提出的统一定义见（表1）。

长期以来，对接受癌症治疗的患者的心脏病学评估仅限于测量左心室射血分数（LVEF）。现在已经明确的是，这种评估是不充分的，应该包括更全面的心血管风险评估，以便更早地检测心肌毒性以及其他心血管毒性（如高血压、QTc间期延长、心律失常和血管疾病）。因此，工作组建议制定“肿瘤心脏病评估”的概念和成像评价（表2）。

在癌症治疗开始前，应进行全面的肿瘤心脏病学评估，以评估心血管毒性的基线风险，在随访期间必须根据抗癌药物进行调整，以避免重复不必要的筛查。这与血脂和血糖水平尤为相关，应在使用改变血脂和血糖水平的药物（如BCR-ABL激酶抑制剂或雷帕霉素靶蛋白抑制剂）治疗的患者中进行监测。

蒽环类药物与HER2抑制剂

蒽环类药物与HER2IS均与多种心血管毒性相关，包括左心室收缩功能不全（LVSD）和心力衰竭（HF）。 简言之，所有指南都建议在治疗前、治疗中和治疗后对心血管疾病和危险因素进行筛查，包括体格检查、心电图和心脏成像，优选经胸超声心动图。他们强调了筛查心脏毒性早期迹象的重要性，以防止明显的LVSD和HF的发展。然而，在治疗前评估和监测策略（包括使用心脏生物标志物，如肌钙蛋白）以及心脏毒性一级预防中的药物预防指征方面存在许多差异。关于幸存者的长期随访，没有达成普遍一致意见。 除非没有有效的替代癌症治疗方法，否则蒽环类药物与HER2IS不应用于LVEF<40%的患者。在LVEF<50%但≥40%的患者中，以及接受多种心脏毒性癌症治疗且LVEF正常并具有相关心血管危险因素的患者中，蒽环类药物与HER2IS可与血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs）或血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）和/或β-阻滞剂（BBs）等心脏保护策略一起使用。关于治疗期间的监测，根据指南，使用肌钙蛋白预测LVSD是高度可变的，因为已发表的研究结果相互矛盾。在同一实验室（同一类型的肌钙蛋白，相同的测量方法）和同一时间（每次输注后24小时内）进行检测非常重要。在所有患者接受HER2IS治疗期间，不仅要进行影像学评估，还要每3个月进行一次完整的肿瘤心脏病学评估（图1）。

VEGF抑制剂

VEGFI与高血压、心肌缺血、LVSD、QTc延长和动脉血栓栓塞事件的风险增加相关。所有符合VEGFI治疗条件的患者均应在治疗前进行肿瘤心脏病学评估。此外，应对患者进行家庭血压监测教育。由于肌钙蛋白在监测这些分子方面的价值尚未得到证实，因此不建议使用肌钙蛋白（图2A）。

BCR-ABL激酶抑制剂

BCR-ABL激酶抑制剂（伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼和ponatinib）与加速的动脉粥样硬化、外周动脉疾病、急性冠脉综合征、卒中、高血压、高血糖、高胆固醇血症、心包积液，肺动脉高压，QTc延长有关，偶尔发生LVSD。

尽管存在这些潜在的心血管毒性，但目前的指南都没有专门针对BCR-ABL激酶抑制剂的监测。他们只是推荐了与其他具有潜在心脏毒性的癌症治疗相同的一般监测规则（图2B）。

蛋白酶体抑制剂

蛋白酶体（Carfilzomib、Bortezomib和Ixazomib）主要与LVSD、HF、高血压和心肌缺血有关。尽管心血管毒性的发生频率很高，但目前的指南都没有专门针对蛋白酶体的监测（图2C）。

伊布替尼

从药物开发的早期阶段开始，伊布替尼就与房颤（AF）相关。最近，还描述了其他心血管毒性，包括高血压、HF、室性心律失常和传导障碍。在有症状的患者中，建议增加重复的Holter、ECG监测以进行房颤筛查（图2D）。

免疫检查点抑制剂

ICIs与免疫相关性心肌炎的发生有关，其死亡率高达50%。心包炎、室上性心律失常、急性冠脉综合征和Takotsubo综合征是其他潜在的心血管免疫相关疾病。

在ICIs治疗之前，只有ASCO-2018建议进行心电图检查并考虑肌钙蛋白，尤其是在接受联合免疫治疗的患者中。ASCO-2018和ESMO-2020指南建议，对于在接受ICIs治疗期间（或近期完成治疗后）出现新的心血管症状或在心电图上偶然发现心律失常或传导异常或在超声心动图上偶然发现LVSD的患者，应立即进行相应的检查（心电图、肌钙蛋白、BNP或NT-proBNP、C反应蛋白、病毒滴度、超声心动图整体纵向应变[GLS]和心脏磁共振）。

工作组建议考虑两种最能反映整个可能的临床情况的策略。

策略1考虑了每个被认为接受治疗的患者的基线心血管体征/症状、ECG和肌钙蛋白I或T。在每次ICIs给药前以及发生非心血管免疫相关AE的情况下，应检查这些参数并与基线值进行比较。

策略2认为，在每次ICIs给药前仅检查心血管体征/症状，并且仅对出现新的心血管体征/症状或非心血管免疫相关AE的患者进行ECG和肌钙蛋白评估。  

策略1和策略2认为，肌钙蛋白升高或新的ECG异常的无症状患者或有新的心血管体征/症状的患者应迅速转诊到能够确认或否认ICIs相关心肌炎诊断的肿瘤心脏病专科（图3）。

03、心血管毒性的处理

LVSD和HF

指南对不同级别的左心室毒性提出了以下术语、定义和管理。

“显性癌症治疗相关LVSD ”定义为LVEF下降>10个百分点至<50%或LVEF下降>20个百分点。其管理基于HF的症状/体征、LVEF值和癌症治疗的类型。

“早期癌症治疗相关的心肌毒性”是指肌钙蛋白水平升高和/或GLS下降，但没有明显的心肌毒性。根据所有的指南，肌钙蛋白可以被认为是早期心肌毒性的标志。关于GLS临界值，工作组建议使用ESMO-2020指南的定义，因为它是最敏感的，即绝对GLS下降≥5%或相对下降≥12%。在等待正在进行的随机临床试验的更多结果时，建议在这些患者中开始使用ACEIs（或ARBs）和/或BBs（图4)。

高血压

尽管指南在高血压和血压目标的定义上有所不同，但他们一致认为需要在与癌症治疗相关的高血压病例中进行早期和积极的药物治疗，以预防心血管并发症的发生。在这种情况下，ACEIs（或ARBs）和二氢吡啶类钙通道阻滞剂是首选的抗高血压药物，尤其是VEGFI治疗。由于药物相互作用的风险，应避免使用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（地尔硫卓和维拉帕米）。癌症治疗的中断或剂量减少可能是必要的，以控制对任何措施没有反应的某些患者的高血压。一旦血压得到控制，就可以重新开始癌症治疗，以获得最大的抗癌疗效（图5A）。

QTc间期延长

只有ESC-2016指南提供了与癌症治疗相关的QTc间期延长的管理建议。

如果可能，建议采用推荐的逐步测量法手动测量QTc间期。当男性QTc间期≥450 ms，女性QTc间期≥460 ms时，考虑存在QTc间期延长。只要QTc≤500ms，QTc变化<60 ms，且无室性心律失常或晕厥发生，即可继续癌症治疗。每次医学评估时必须检查电解质。因为癌症患者尤其容易发生低钾血症（如由呕吐和腹泻引起）。在可能的情况下，应停用引起QTc延长的非癌症治疗药物。（图5B）

心房颤动

只有ESC-2016指南提供了与癌症治疗相关的房颤管理建议。

与癌症治疗相关的房颤治疗的初始方法是根据两个常见的因素选择的，即节律与心率控制策略和血栓栓塞预防。

尽管没有评分被证实可预测活动期癌症的血栓栓塞和出血风险，但工作组建议根据多参数评估指导抗凝治疗，包括CHA2DS2-VASc评分；癌症的血栓栓塞和出血风险；HAS-BLED评分；血小板计数；和预期寿命。肺癌、胃癌和胰腺癌似乎与血栓栓塞事件的高风险相关。低分子肝素可作为短期措施，而华法林和直接口服抗凝剂可作为长期抗凝选择。

关于心率与节律控制的决策，应首选心率控制而不是节律控制策略，尤其是在继续进行导致房颤的疑似癌症治疗的情况下。BBs为一线用药，因为与癌症治疗没有/很少有药物相互作用。必须避免使用地高辛和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（维拉帕米、地尔硫卓），因为它们与癌症治疗（P-糖蛋白系统、细胞色素P450系统）之间存在较高的药物相互作用风险。对于心率控制后仍有症状的患者或血流动力学不稳定的患者，可以讨论节律控制策略。

但是，在将抗心律失常药物与抗癌药物联合使用时，必须考虑药物和QTc间期延长的可能性（图5C）。

ICIs相关性心肌炎

尽管ASCO-2018和ESMO-2017指南对ICIs相关心肌炎的管理给出了具体建议，但在缺乏有力证据的情况下，对诊断和治疗策略尚未达成共识。

ICIs相关心肌炎的诊断仍然具有挑战性，特别是因为在心内膜心肌活检确诊为心肌炎的患者中，高达50%的病例，在心脏磁共振中可能没有心肌炎的迹象。 

此外，医生还面临着在随访期间仅有肌钙蛋白水平升高的无症状患者的问题。

关于治疗，所有指南都认为，对于疑似或证实为ICIs相关心肌炎的患者，需要停止ICIs治疗，并迅速开始使用大剂量皮质类固醇。对于皮质类固醇难治性或伴有血流动力学不稳定的重症心肌炎，建议使用其他免疫抑制治疗，如抗胸腺细胞球蛋白、英夫利昔单抗（HF患者除外）、吗替麦考酚酯或阿巴西普（图5D）。

04、结论

心血管监测和肿瘤治疗中相关心血管毒性的管理是每个患者肿瘤治疗过程中应整合的关键点，以改善其总体预后。然而，由于缺乏强有力的支持证据，国际指南之间无法达成共识。

虽然专家组提出的统一方案不是基于进一步的证据，也没有考虑到所有情况，但它们建立在每项指南的最新版本和最近研究的数据基础上。这些指南提供了实用且易于使用的流程，以帮助临床医生做出日常决策。在测试具有潜在心血管不良事件的新抗癌药物的试验中，肿瘤心脏病学家必须应用预先指定的研究方案中指定的监测程序。然而，如果发生心血管毒性，如果假定的机制与本声明中提到的药物相似，则本声明中提出的流程可能有助于管理。

需要对肿瘤心脏病学进行进一步研究，以：

（1）确定心血管毒性的准确且基于共识的定义；

（2）开发分子方法以更好地了解患者易感性；

（3）制定心血管不良反应筛查策略，包括高危患者人群的界定和应采用的监测手段；

（4）开展临床试验，确定心血管毒性的最有效治疗方法；建议对儿童和成人癌症幸存者进行标准化的长期心血管监测。

05、点评

1、癌症治疗相关心脏毒性的监测，目前还缺乏特异性、敏感性的生物标志物；

2、欧美肿瘤学及心脏病学相关学会指南仍推荐心电图、心超（包括GLS）及心肌损伤标志物（如肌钙蛋白、BNP/NT-proBNP)为主要监测手段；

3、欧美指南，包括今年新近发布的2022ESC肿瘤心脏病指南均强调肿瘤心脏病学团队合作以及MDT的重要性；

4、肿瘤心脏病学领域还缺乏大规模循证医学证据，尤其是高水平的证据，有待进一步探索。