王在国 | 瑞戈非尼联合卡瑞利珠单抗治疗难治性肝复发癌获得完全缓解病例的临床经验

瑞戈非尼联合卡瑞利珠单抗治疗难治性  

肝复发癌获得完全缓解病例的临床经验

蒋经柱, 李浩权, 王在国, 叶振伟, 陈韵壕, 张伟标, 廖景升. 瑞戈非尼联合卡瑞利珠单抗治疗难治性肝复发癌获得完全缓解病例的临床经验. 中国普外基础与临床杂志, 2022, 29(9): 1149-1153. doi: 10.7507/1007-9424.202207040

摘  要

目的　探讨难治性肝复发癌的治疗新方法。方法　对南方医科大学附属东莞医院肝胆胰外科使用二线靶向药物瑞戈非尼联合卡瑞利珠单抗治疗的1例难治性肝复发癌获得完全缓解（complete remission，CR）患者的治疗过程及治疗效果进行回顾性分析与总结。结果　该患者在前期近3年时间内先后经过根治性消融、肝中叶复发癌切除、肝S2及S8段复发癌消融及一线靶向药物仑伐替尼多学科多种方法治疗，仍然出现肝内广泛复发转移，最后改用二线靶向药物瑞戈非尼联合卡瑞利珠单抗进行全身系统治疗，肝内病变全部液化坏死且大部分明显缩小或消失，甲胎蛋白由最高峰值20 867.00 μg/L降至正常，治疗效果评价为CR且稳定维持已超过12个月，无明显毒副反应，生活质量好，坚持正常工作。结论　二线靶向药物瑞戈非尼联合免疫新疗法，仍然有可能对经过各种综合治疗失败的难治性肝复发癌产生疗效，甚至获得长期无瘤生存的希望和机会。

肝细胞癌（以下简称肝癌）术后复发非常普遍，是导致肝癌治疗失败的瓶颈问题，也一直是近30年肝癌临床研究热点、重点和难点问题。不论是肝癌外科处于迅速发展阶段的20世纪 90年代，还是肝癌治疗手段相当丰富、技术手段十分成熟的今天；不论是肝部分切除，还是局部消融或肝动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE），肝癌患者术后都面临高达40%～70%的复发率，而且近30年复发率无明显下降趋势[1-5]。对于肝复发癌，目前多采用肝脏移植、再次肝切除、局部消融、TACE、靶向联合免疫药物治疗等多学科多手段的综合处理，大多可以获得比较满意的效果，但是仍然有一部分患者病情不断的进展，临床处理束手无策。笔者所在团队收治了1例难治性肝复发癌，经过局部消融、复发癌切除、再次局部消融、一线靶向药物等综合治疗，病情却不断进展，在“山穷水尽”的情况下，改用二线靶向药物瑞戈非尼联合卡瑞利珠单抗，病情获得完全缓解（complete remission，CR）并且已经超过1年，目前患者处于无瘤状态并获得正常生活及工作机会。现将治疗过程及治疗的点滴经验和体会报道如下。

1  临床资料

1.1   病史简介

患者男，初诊时32岁，因“反复上腹胀痛1年，检查发现肝占位”于2018年9月6日收入南方医科大学附属东莞医院（以下简称我院），初步诊断：S8段原发性肝癌、慢性乙型病毒性肝炎。至今历经2次微波消融及1次切除手术，但仍反复复发，后予仑伐替尼一线药物靶向治疗，治疗无效后改瑞戈非尼联合卡瑞利珠单抗二线抗肿瘤治疗。病史特点：青年男性，起病隐匿，多次手术，反复复发，一线治疗用药无效，改二线靶向及免疫治疗后达到CR。主要表现：初次入院确诊为肝癌并行根治性微波消融治疗；消融术后2年因肝癌复发行肝中叶及胆囊切除术，术后1个月开始口服一线靶向药物仑伐替尼（10 mg，1次/d）；第2次术后6个月肝癌再次复发，再次行肿瘤微波消融并继续口服仑伐替尼（10 mg，1次/ d），治疗后2+ 个月肝内出现散在多发新病变（肝S2、S3、S4、S5、S7和S8段见有10余个新发小病变）且甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）持续升高，故改用二线靶向药物瑞戈非尼联合卡瑞利珠单抗免疫治疗（剂量、用法见后面“第4次治疗” ）；1+ 个月后再次复查AFP高达20 867.00 μg/L，坚持瑞戈非尼+卡瑞利珠单抗二线靶向及免疫治疗；1、3、4和5个月后AFP分别降至2 630.00 μg/L、10.68 μg/L、2.45 μg/L和1.60 μg/L，且CT检查显示肝内的多发转移病变全部液化坏死。行二线靶向药物瑞戈非尼联合卡瑞利珠单抗免疫治疗后12个月复查AFP为 1.77 μg/L，CT检查显示肝内多发转移病变进一步减少、缩小，病变全部液化坏死。既往史及个人史：有慢性乙型肝炎病史7年，未规律治疗；否认酗酒史及肝癌家族史。

1.2   诊治过程

1.2.1   第1次治疗

2018年9月6日患者因“反复上腹胀痛1年”在我院门诊检查发现肝占位及AFP升高而收入院， CT检查考虑肝癌（图1a），初步诊断S8段原发性肝癌（2.7 cm×2.4 cm，CNLC Ⅰ a期）。患者希望接受创伤小、恢复快的治疗方案，故于2018年9月12日行CT引导下的经皮S8段肝肿瘤穿刺活检+微波消融术。穿刺病理学检查诊断为中分化肝癌。术后患者恢复顺利、出院，继续抗乙肝病毒及护肝治疗。术后半个月复查AFP降至69.95 μg/L，上腹部CT检查提示肝S8段呈消融后改变，未见肿瘤残留（图1b）。此后1年内随访AFP均在正常范围。消融术后1年查AFP在轻度升高范围内波动（13.06～52.32 μg/L），术后4、7、10和13个月复查上腹部增强CT均未见明显肿瘤复发征象。

图1　示本例患者整个治疗过程中上腹部CT检查结果、手术切除标本以及AFP动态变化情况

a：2018年9月6日首诊上腹部CT检查见肝S8段占位病灶（红箭）；b ：首次微波消融术后2周上腹部CT检查见 肝S8段癌灶消融后改变，未见肿瘤残留（红箭）；c：2020年8月28日（消融术后23个月）上腹部CT检查见肝中叶原消融区周围3个复发病灶（黄箭处为原消融区域，红箭处为新发病灶）；d：手术切除标本剖面观，共4个肿物，原消融病灶完全坏死（黄箭），另外3个为新的复发肝癌病灶（红箭）；e、f：2018年3月13日（第2次手术后6个月、一线靶向治疗后5个月）上腹部CT检查见肝S8段（e）和S2段（f）复发病灶（黄箭处为原消融区域，红箭处为复发病灶）；g～j：2021年5月24日（二次消融后术后2个月）上腹部CT检查见S8段多发复发病灶（g），S2、S4及S8段散在复发病灶（h），S2/S3段复发病灶（i），S3和S5段散在复发病灶（j），黄箭处为原手术区域及消融区域，红箭处为新发复发病灶；k～n：2021年12月8日（肝癌二线方案治疗后6个月）复查上腹部CT见S8段原消融病灶旁多发复发灶已完全液化坏死并缩小（k），S2、S4和S8段多发复发灶液化坏死、体积缩小（l），S2/S3段肝复发癌灶坏死缩小，几乎消失（m），S3和S5段散在复发病灶完全坏死并明显缩小（n），黄箭处为原手术区域及消融区域，红箭处为新发复发病灶；o～r：2022年6月7日（肝癌二线治疗后1年）复查上腹部CT见S8段复发病灶已基本消失（o），S4和S8段复发灶已坏死并明显缩小（p），S2/S3段肝复发癌灶坏死缩小，几乎消失（q），S2/S3及S5散在复发病灶坏死、缩小，部分已消失不见（r），黄箭处为原手术区域及消融区域，红箭处为新发复发病灶；s：患者治疗全过程的AFP动态变化曲线

1.2.2   第2次治疗

2020年8月28日（消融术后23个月）门诊复查上腹部CT，见消融术区周围有3个肿瘤复发病灶（图1c），查AFP ＞1 210.00 μg/L，临床诊断肝复发癌。因肿瘤仍然局限于肝中叶，具有手术切除指征，遂于2020年9月7日行肝中叶复发癌切除+胆囊切除+肝中静脉探查修补术（图1d）。术后病理学诊断：中分化肝癌（肿瘤4个，直径1.8～3 cm，其中1个为消融病灶未见肿瘤细胞存活），脉管内见癌栓，基底切缘未见癌累及。切除手术后1个月患者开始口服仑伐替尼10 mg、1次/d进行一线靶向治疗，靶向治疗后1个月复查AFP降至10.09 μg/L。

1.2.3   第3次治疗

患者持续口服仑伐替尼一线靶向治疗，至2021年3月13日（第2次手术后6个月、一线靶向治疗后5个月）复查AFP，再次升至3 685.00 μg/L，复查上腹部CT提示S2和S8肝段肝内复发转移癌（图1e、1f）。因此时的S2和S8肝段复发癌无法通过手术切除治疗，遂于2021年3月19日再次行CT引导下经皮穿刺S2及S8段肝复发癌微波消融术；二次消融术后继续服用仑伐替尼（10 mg，1次/d）靶向治疗。二次消融后术后1个月复查AFP有所下降（839.04 μg/L）。

1.2.4   第4次治疗

2021年5月20日（二次消融治疗后术后2个月） 复查AFP升高至9 276.00 μg/L，行上腹部CT检查见肝内散在多发复发病灶（图1g～1j）。考虑患者多次术后仍然肝内多病灶复发，且口服仑伐替尼控制无效，遂改行肝癌二线治疗方案：瑞戈非尼160 mg、 1次/d，联合卡瑞利珠单抗200 mg、1次/3周（每3周为一治疗周期）。治疗1周期后查AFP有轻度下降（8 594.00 μg/L），治疗2个周期后复查AFP增至2 0867.00 μg/L，经与患者充分沟通后继续坚持二线靶向及免疫治疗，继续治疗2个周期后再复查AFP则明显下降，为2 630.77 μg/L，几乎降至原来的1/10。此后继续维持当前瑞戈非尼联合卡瑞利珠单抗的肝癌二线方案治疗。

2  随访及转归

患者维持目前二线靶向联合免疫治疗方案，2021年11月10日（行二线靶向及免疫治疗后5个月）复查AFP已恢复至正常水平。2021年12月8日（行二线靶向及免疫治疗后6个月）行上腹部CT检查见肝内病变全部液化坏死，部分缩小或消失（图1k～1n），2022年6月7日（行二线靶向及免疫治疗后12个月）复查腹部CT提示原肝内散在多发病灶已显示不清（图1o～1r）。该患者随访至投稿时（行二线靶向及免疫治疗后12个月）情况良好，AFP正常。本病例治疗全过程中AFP动态变化见图1s。

3  讨论

本例患者入院时肿瘤直径2.7 cm、无明显血管癌栓及肝内外转移、肝功能良好，巴塞罗那肝癌分期（Barcelona Clinic Liver Cancer staging system，BCLC）2018版[6]属于A1期，中国肝癌分期 （China Liver Cancer staging system， CNLC）分期2017版[3]属于Ⅰ a期，国内外这两个指南都推荐可行肝移植、切除、消融。局部消融已经同肝脏移植和手术切除一并被美国肝脏疾病研究协会指南推荐为早期肝癌的根治手段[7]。本例患者年轻、肿瘤表浅、病灶小，我们曾建议做腹腔镜或开腹肝部分切除术，但患者要求做能够快速康复的微创消融。消融术后AFP迅速降至正常，CT增强扫描显示消融病灶完全无强化，提示消融达到了根治性目的。

肝癌术后肝内复发包括肝内转移和多中心发生两种方式，前者是由于残肝内存在微小转移灶，通常在2 年内发生（早期复发）；后者是由于潜在的肝脏病变或在肝硬化基础上新发肿瘤，通常在2 年后发生（晚期复发） [8]。本例患者3次术后复发的时间都在2年内（第1次复发在首次微波消融后23个月，第2次复发在肝中叶复发癌切除后6个月，第3次复发在复发癌微波消融后2个月），复发的原因和方式都应该考虑与肝内转移有关。

目前国内外尚无标准的辅助治疗指南或方案降低肝癌复发风险[9]。有研究[1]认为术后早期TACE有助于减少复发。因为经济困难和时间问题，本例患者首次消融术后未接受术后TACE。2011年，至今国内唯一一个肝癌局部消融治疗专家共识[10]也没有推荐早期肝癌消融术后需要加做TACE。也有研究[11]认为，肝癌复发高危患者术后应该早期使用靶向药物治疗以减少复发机会。由于2021年3月之前的靶向药物过于昂贵，所以首次根治性消融术后未曾推荐靶向药物治疗。该患者行肝复发癌切除术后，病理学检查发现有3个复发病灶，且存在脉管内癌栓，所以术后1个月就及时加用一线靶向药物仑伐替尼治疗。但术后继续出现肝内广泛转移的结果，提示前期的联合治疗效果不佳。

肝癌的系统性治疗是当前肿瘤治疗研究发展最快的领域，近年来靶向及免疫治疗等新方法为中晚期肝癌患者提供了全新的治疗选择[12-16]。10年前SHARP研究[17]与Oriental研究[18]均表明索拉非尼能显著延长晚期肝癌患者的中位总生存期（median overall survival，mOS）和中位疾病进展时间（median time to progression，mTTP），因而索拉非尼被确立为肝癌标准一线治疗靶向药物。2018年一项Ⅲ期研究（REFLECT研究） [13]中，仑伐替尼和索拉非尼组达到了预设的非劣效性主要研究终点，所以同年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）先后批准仑伐替尼作为不可切除肝癌的一线治疗用药。瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂，可阻断多种激酶生成及抑制其活性，从而达到抗增殖和抗血管生成的作用[19]。在RESORCE Ⅲ期研究[20]中，瑞戈非尼用于治疗进展期肝癌显示了阳性结果，因此2017年NMPA批准了瑞戈非尼肝癌二线治疗的适应证。

面对本例如此难治的肝复发癌，我们试探性地调整治疗方案，停用一线靶向药物仑伐替尼，改换为二线靶向药物瑞戈非尼，同时加用免疫药物卡瑞利珠单抗，结果很快就出现肝内病变全部坏死及大部分缩小、消失，AFP迅速降至正常并维持1年以上，患者恢复了良好的生活质量和工作能力，即达到完全缓解状态，充分证明了瑞戈非尼联合免疫药物卡瑞利珠单抗的良好治疗效果。

当今医学发展日新月异，近年来晚期肝癌的全身系统治疗获得了突破，靶向及免疫治疗改变了晚期肝癌治疗的排兵布阵策略，越来越多的晚期肝癌患者通过靶向及免疫治疗获得了治愈的机会。所以，肝癌外科医生除了掌握肝移植、肝部分切除、肝肿瘤微创消融技术外，也需要与时俱进地掌握晚期肝癌靶向及免疫治疗新技术，并且保持永不放弃的精神，才有可能使部分晚期肝癌获得意想不到的好效果。本例应用瑞戈非尼联合卡瑞利珠单抗治疗难治性肝复发癌所取得的良好效果，为大批仍在绝望中挣扎的难治性肝复发癌患者，以及仍在“黑暗”中苦苦探索的医学科研工作者，提供了信心和新希望！

重要声明和参考文献略。

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