马宽生 | 胆肠吻合术后肝转移癌患者射频消融术后感染相关危险因素分析

胆肠吻合术后肝转移癌患者射频消融

术后感染相关危险因素分析

邹孟达, 李长峰, 廖轶, 冯凯, 毛国松, 夏锋, 陈志宇, 张雷达, 马宽生. 胆肠吻合术后肝转移癌患者射频消融术后感染相关危险因素分析. 中国普外基础与临床杂志, 2022, 29(9): 1143-1148. doi: 10.7507/1007-9424.202205023

摘  要

目的　探讨胆肠吻合术后肝转移癌患者行射频消融术后发生感染的相关危险因素。方法　回顾性收集2010年1月至2022年4月期间，笔者所在医院行射频消融治疗的肝转移癌患者的临床资料，采用单因素及多因素logistic回归分析。结果　研究共纳入患者57例，发生术后感染19例（33.33%）。单因素logistic回归分析结果显示：肿瘤位置、肿瘤最大直径、肿瘤数目、消融次数和消融时间与RFA术后感染的发生相关（P<0.05）。进一步的多因素logistic回归分析结果显示：肿瘤位置 ［OR=6.45， 95%CI为（1.11，37.35），P=0.037］ 和消融时间 ［OR=1.49，95%CI为（1.16，1.91），P=0.002］ 是胆肠吻合术后患者行射频消融术后发生感染的独立危险因素。结论　对于既往有胆肠吻合病史的转移性肝癌患者，病灶位置及消融持续时间与术后感染密切相关，应加强此类患者的术中及术后的个体化管理，促进疾病康复。

转移性肝癌多为常见的消化道肿瘤转移至肝脏定植，由于其发生肝脏转移时，肿瘤多已进展到中晚期，近年来多提倡全身治疗与局部治疗并重的治疗模式[1]，局部治疗主要有外科手术切除[2-3]及射频消融术（radiofrequency ablation，RFA） [4]。RFA治疗肝脏原发[5]及转移性肝癌[6-7]已经广泛运用于临床，相较于手术切除，RFA对于直径较小（<3 cm）、多肝段分布及位置深在的肿瘤更显优势[5]，具有疗效确切、安全性高、术后恢复快等优点[8]。但是，对于既往因胰十二指肠肿瘤及胆管肿瘤切除后行胆道重建、胆肠吻合术的转移性肝癌患者，由于胆道重建导致其正常生理屏障发生改变，胆汁反流较重[9-10]，肝内胆管内有较多的来自肠道的细菌定植，接受RFA后坏死的组织成为了良好的培养基，有报道其感染率甚至高达75%[11]，术后感染导致患者预后差及更长的住院时间。目前有较多研究[12-14]仅表明胆肠吻合术病史是RFA术后感染的独立危险因素，但是对于该类特殊患者，术后感染的潜在影响因素研究较少。因此本研究旨在深入分析胆肠吻合术后肝转移癌患者RFA后感染的相关危险因素，为高危患者的术前评估及提前预防感染提供循证医学证据，从而精准化、个体化地指导对此类患者的临床治疗。

1  资料与方法

1.1   研究对象

回顾性收集2010年1月至2022年4月期间于陆军军医大学第一附属医院肝胆外科行RFA治疗的患者临床资料，共69例行肝肿瘤RFA治疗患者，本研究共纳入57例患者，所有入组病例均遵循如下标准：① 既往曾行胆肠吻合术；② 符合转移性肝癌诊断标准，经影像学或穿刺活检证实为转移性肝癌；③ Child-Pugh分级为A/B级。排除标准：① 术前即存在感染（1例）；② 有其他部位远处转移（1例）；③ 开腹或CT引导下行RFA治疗（2例）；④ 临床数据缺失、无法分析（8例）。本研究方案经陆军军医大学第一附属医院伦理委员会审批后实施。

1.2   方法

收集患者的一般资料 ［年龄、性别、体质量指数（body mass index，BMI）等］、预防性使用抗生素情况、糖尿病史、肝功能Child-Pugh分级、术前血清学指标（血小板计数、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血清白蛋白、总胆红素、谷氨酰转移酶和碱性磷酸酶）以及手术相关指标 ［手术间隔时间（胆肠吻合术与 RFA 的间隔时间）、肿瘤数目、肿瘤最大直径、消融次数（同期RFA手术中总次数）和消融时间（各次消融时间的总和）］。

1.3   RFA手术

所有患者都遵循统一的手术管理，手术由具有10年以上临床经验的肝胆外科医师及超声科医师合作完成。术前超声科医师再次行超声造影检查，了解肿瘤及其周边情况并精准定位。治疗前10 min经外周静脉注射镇痛药物，必要时辅以镇静药物，备抢救药品。术中严格遵守无菌原则对手术区域进行消毒铺巾，予以1%利多卡因进行皮肤局部浸润麻醉后，将射频电极插入肝脏肿瘤内部，详细记录消融时间、消融部位、消融次数、术中心律和血压改变情况等信息。所有患者术后禁食24 h，以防反流误吸发生肺部感染。术后患者予以护肝、补液等对症支持治疗，术后预防性抗生素的使用依据经治医师临床经验决定。患者均于术后15～30 min、3～5 d和1个月再次行超声造影/MRI/CT检查了解肿瘤消融情况，以确保肿瘤完全消融。

1.4   RFA术后感染的诊断标准

按照如下标准将患者划分为感染组（19例）与非感染组（38例）。感染组纳入标准：① 术后（2周内）出现寒战、高热症状，伴或不伴有上腹部疼痛；② 体温 >38 ℃超过3 d；③ 外周血白细胞计数 >10×109/L或 ＜4×109/L；④ 血培养阳性；⑤ 影像学检查：腹部或胸部影像学检查提示新出现的感染灶，如肝脓肿、腹膜炎、肺炎等。以上标准中，符合前4条标准或符合前3条标准加第5条标准，即可确立术后感染的临床诊断[15]。

1.5   统计学方法

采用R软件（版本4.0，http://www.r-project.org/）和SPSS（版本24.0， IBM Corporation，Armonk，NY）软件进行数据分析。首先采用Shapiro-Wilk法进行正态性检验，对于呈正态分布的计量资料使用均数±标准差（）表示，采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料使用中位数（M）和上下四分位数（P25，P75）表示，组间比较使用Mann-Whitney U检验。计数资料采用频数（n）及百分数（%）表示，采用成组χ2检验或连续校正的χ2检验。使用单因素logistic回归分析进行初步筛选组间差异有统计学意义的预测因子，并将其纳入多因素二分类非条件logistic回归分析。检验水准α=0.05（双侧检验）。

2  结果

2.1   临床资料分析结果

本研究共纳入患者57例，年龄54（48，64）岁；男37例，女20例。发生RFA术后感染者19例（33.33%），血培养结果：大肠埃希菌感染11例次、粪肠球菌感染4例次、鲍曼不动杆菌感染3例次、克雷伯杆菌感染1例次、铜绿假单胞菌感染1例次，有3例患者合并真菌感染，2例患者进展为多器官功能衰竭。具体临床资料见表1。由表1可见，所有患者的中位住院时间为8.00 d，其中术后感染组的中位住院时间为20.00 d，非感染组的中位住院时间为 6.50 d，2组间比较差异有统计学意义（P<0.001）。所有患者的中位消融时间为6.50 min，其中感染组与非感染组中位消融时间差异有统计学意义（11.00 min 比 6.00 min，P<0.001）。肿瘤位于中肝（S1、S4、S5和S8肝段）患者33例（57.89%），非中肝24例（42.11%）；感染组中有3例肿瘤位于非中肝（15.79%），余16例肿瘤位于中肝（84.21%），感染组与非感染组不同肿瘤位置的占比差异有统计学意义（P=0.004）。14例患者肿瘤最大直径大于3 cm（24.56%），其中10例患者发生术后感染（52.63%），差异具有统计学意义（P=0.002）。消融次数感染组与非感染组间比较有统计学差异（P=0.002）。

表1　入组患者的临床资料分析结果

注：BMI 分组标准参照文献 ［16］；肿瘤最大直径分组标准参照文献 ［17］；*：采用连续校正的 χ2 检验

2.2   单因素及多因素logistic回归分析结果

单因素logistic回归分析结果显示：肿瘤位置、肿瘤数目、肿瘤最大直径、消融时间及消融次数与RFA术后感染的发生相关（P<0.05），见表2。为进一步校正可能存在的混杂因素以及变量间多重共线性的影响，对于单因素分析有统计学意义以及有专业意义的变量，采用基于偏最大似然估计的后退法进行多因素二分类非条件logistic回归分析，其结果显示：肿瘤位置和消融时间是胆肠吻合术后患者行RFA术后发生感染的独立危险因素（P<0.05），见表3。

表2　RFA术后发生感染的危险因素单因素logistic回归分析结果

表3　RFA术后发生感染的危险因素多因素logistic回归分析结果

3  讨论

RFA通常是在超声或CT引导下，将射频电极针插入肿瘤内部，其产生的局部热损伤效应，使肿瘤组织发生凝固性坏死，从而达到治疗效果[18]，大多数患者在RFA术后可出现轻微并发症，主要有发热、术区疼痛、胸腔积液、皮肤烧伤等[19]，其需要医疗干预的严重并发症发生率较低[20-21]。Livraghi等[21]在回顾性分析行RFA治疗的2 320例患者中，仅6例发生肝脓肿（0.3%）。Maeda等[19]的一项多中心研究显示，9 411例行肝肿瘤RFA患者的并发症发生率为2.921%，死亡率仅为0.064%。而对于既往有胆肠吻合术病史的患者，术后感染发生率显著升高[11]。较多的研究[14, 22-23]证实胆肠吻合术为肝脏RFA术后感染的独立危险因素。本研究中胆肠吻合术患者RFA术后感染发生率高达33.33%，其中2例因肝脓肿并发多器官功能衰竭，因病情危重放弃抢救，自动出院。术后感染组的中位住院时间超过非感染组3倍（P<0.001）。因此了解该类患者RFA术后感染危险因素至关重要，以便进行更加精准化的术前评估，加强患者术中和术后全程化管理，降低术后感染的发生率。

本研究发现，对于胆肠吻合术后肝转移癌的患者，消融的肿瘤位于中肝（S1、S4、S5和S8肝段）是其独立危险因素 ［OR=6.45，95%CI为（1.11，37.35），P=0.037］。既往一项研究[11]报道，在8例胆肠吻合术后的患者中，有6例在行RFA术后发生肝脓肿（75%），其肿瘤位置均位于肝门部或距离胆肠吻合口5～30 mm处。由于肿瘤与肝门及吻合口距离的测量需要三维重建图像的辅助，与之相比，本研究将肿瘤位置划分为中肝组与非中肝组，亦得出了相似的结论，且临床适用性更为简便。当肿瘤位于中肝时，其更可能发生术后感染的原因为：① 胆肠吻合术后，缺乏十二指肠乳头括约肌的隔离作用，使胆道与充满病原菌的肠道直接相通，为胆道感染提供了潜在可能[10]；当肿瘤位于中肝时，消融部位与肝门部的胆肠吻合口距离更为接近，相对于位于肝周的消融灶，该部位更粗大的胆管树中细菌定植密度更大，反流更重，行RFA时造成的组织坏死与损伤的胆管相交通，使病原菌定植于凝固性坏死部位或进入血液循环的机会增加。② 与中肝肿瘤邻近的肝门部大血管内（肝门静脉、肝动脉等）快速流动的血液可能带走RFA产生的部分热量，即“热沉降效应” [24]，从而使肿瘤达到完全消融需要更长的消融时间，加重胆管的损伤，进一步增加感染的发生率。

本研究发现，随着RFA时间的延长，术后感染的发生率显著增加 ［OR=1.49，95%CI为（1.16，1.91），P=0.002］。通常情况下，消融时间较长的患者多为多发肿瘤以及位于大血管周边的肿瘤，多发肿瘤往往需要多次进行穿刺，或者延长消融时间以抵抗“热沉降效应” ，故而导致细小胆管的破裂，细菌逆行感染，长时间的多次消融产生的较大坏死病灶也增加了细菌定植机会[25]。一般来讲，对于多发的肿瘤，往往需要进行多次消融以彻底清除病灶，进而需要更长的消融时间，既往有研究[23,25]报道肿瘤多发为术后感染的危险因素。本研究中，肿瘤数目在多因素回归分析中未能得出相同结论，原因可能是由于样本量有限，统计效力不足。

预防性抗生素的使用能否降低术后感染发生率具有较多争议。有研究[26-27]显示，预防性抗生素的使用可以有效预防介入术后感染的发生，然而Shibata等[12]在一项研究中，对行RFA的患者术前1 d开始使用抗生素直到患者出院，最后结果显示预防性使用抗生素并不是一个保护因素；Kim等[28]亦发现预防性抗生素的使用并不能降低肝化疗栓塞术后肝脓肿形成的发生率。有研究[25]认为，预防性使用抗生素不仅不能降低术后感染可能性，并且盲目的、长期的使用预防性抗生素反而会加重多重耐药菌的产生以及混合性感染。本研究中，血培养主要的病原菌为大肠埃希菌（11/19）、粪肠球菌（4/19）、克雷伯杆菌及铜绿假单胞菌，部分患者合并了真菌感染及多重耐药菌感染，感染初期由于缺乏血培养及药敏试验结果，抗生素较难覆盖所有感染菌群，增加了经验性治疗的困难。因此我们认为，对于具有高危因素患者（胆肠吻合、胆道支架置入术或Oddi括约肌切开术），术前无需常规预防性使用抗生素，但术后应严密监测患者生命体征变化情况，术后及时复查腹部超声或者CT，以便尽早的诊断及治疗术后感染。

本研究存在一些局限性：本研究为单中心回顾性研究，且样本量较小，可能存在一定的选择偏倚。因此还有待于更多的大样本、前瞻性外部验证以评估相关危险因素的可靠性。

总之，对于既往有胆肠吻合术病史的转移性肝癌患者行RFA治疗时，应当重点关注消融病灶位置位于中肝、尤其是靠近胆肠吻合口的患者，需严格按照手术适应证纳入标准，加强术前肠道管理，充分考虑由于肿瘤多发、热沉降效应等对消融时间的影响。术后发热为RFA术后常见的临床表现，除考虑坏死物质吸收外，应高度警惕术后感染所致，早期、动态地辅以血清学及影像学检查明确诊断，达到早期治疗的目的，更好地抑制疾病进展、促进康复、缩短住院时间。

重要声明和参考文献略。

打赏