孙文兵 | 肝血管瘤射频消融治疗后全身炎症反应综合征

肝血管瘤射频消融治疗后全身炎症反应综合征

王劭宏, 孙文兵. 肝血管瘤射频消融治疗后全身炎症反应综合征. 中国普外基础与临床杂志, 2022, 29(9): 1134-1138. doi: 10.7507/1007-9424.202205048

孙文兵

医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师。从事肝胆胰脾疾病的医疗、教学和科研工作 37 年。现任首都医科大学附属北京朝阳医院西院肝胆胰脾外科主任、北京市肝胆胰脾外科知名专家团队带头人、北京市肝肿瘤射频消融培训基地负责人。是制定国内外肝血管瘤射频消融治疗专家共识的负责人，是制定我国原发性肝癌消融治疗规范指南的专家组成员。兼任中国医师协会外科分会肝脏外科委员会委员、《中华肝胆外科杂志》等杂志编委。先后主持国家自然科学基金项目 4 项，发表 SCI 论文 43 篇，总影响因子 141；发表国内期刊论文 300 余篇。获全军科技进步二等奖、三等奖和全军医疗成果二等奖各一项。2002 年被解放军总后勤部评为科技新星。2009 年被评为首批北京市卫生系统高层次技术人才。2016 年获北京市二级教授和“名医”称号。

摘  要

射频消融治疗肝血管瘤安全有效，可以获得与传统手术切除相同的治愈效果。对于体积大、动脉血供丰富、消融时间长的肝血管瘤，射频消融术后常发生全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），重者可导致重要脏器损伤或功能不全。笔者对肝血管瘤射频消融术后SIRS的发生机制及防治措施进行系统性归纳，为提高肝血管瘤射频消融的安全性提供参考和借鉴。

肝血管瘤是常见的肝脏良性肿瘤，发病率为0.4%～20%，好发年龄为30～50岁。大多数肝血管瘤生长缓慢，无明显症状，无需治疗。对直径 ≥5 cm，有明显增大倾向（每年最大直径增加值 >1 cm），或存在与血管瘤相关的持续腹部疼痛或不适者，通常需要积极治疗[1-2]。手术切除是肝血管瘤的传统治疗方式，虽疗效确切，但其创伤大、并发症多、风险高，甚至有围手术期死亡的情况发生[3]，对团队技术经验要求高。肝动脉介入栓塞术治疗肝血管瘤远期疗效不确切、易复发，而且可能出现异位栓塞等严重并发症[1]。

近10余年来，射频消融技术越来越多地用于治疗肝血管瘤，显示出疗效确切、安全、微创等优势[4-5]。全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）是肝血管瘤射频消融后的常见并发症[6-8]，重者可引起急性肾功能衰竭[9]，急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）[10]，心肌[11]、肝脏[12]和肠道[12]损伤等严重并发症。笔者分析和总结了肝血管瘤射频消融后SIRS的发生机制及防治措施，以进一步提高肝血管瘤射频消融治疗的安全性和微创性。

1  射频消融治疗肝血管瘤的原理和特点

原理是消融针直接穿刺血管瘤组织，通过射频电流产生足够的热量，毁损瘤体内组织，导致广泛的血管损伤和血栓形成，进而使瘤体组织发生凝固性坏死、固缩，达到治愈效果[13]。由于只需要消融肝血管瘤本身，无需像在肝癌治疗时，除主癌灶外，还需要消融瘤体周围的“正常”肝组织；而且，当血管瘤瘤体邻近重要组织结构时，还可以技术性残留部分瘤组织，以避免对周围正常组织结构的损伤，故射频消融治疗肝血管瘤的的特点是疗效确实、范围可控、安全性高。

2  肝血管瘤射频消融治疗后SIRS的临床表现

免疫系统可以保护机体免受入侵病原体和外源性感染的伤害。此过程包括将免疫细胞招募到感染部位，并启动适度的炎症反应以控制和消除病原体。如果外源性刺激过强或持续，或机体的反应过度，可以导致促炎细胞因子分泌、内皮细胞功能障碍、细胞膜损伤以及中性粒细胞激活，从而引发全身炎症反应，重者可引起多系统器官损伤[14]。射频消融治疗肝血管瘤，不可避免地会导致热量进入血液循环、红细胞破坏、内皮细胞损伤等，进而诱发SIRS[6-8]。

2.1   肝血管瘤射频消融治疗后SIRS的诊断标准

参照SIRS的诊断标准[15]，结合肝血管瘤射频消融治疗的临床特点[6-8]，将肝血管瘤射频消融术后SIRS的诊断标准定义为符合下列指标中的任意两项或以上：① 体温 >38 ℃；② 心率 >90 次/min；③ 呼吸频率 >20 次/ min或血气分析二氧化碳分压<32 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；④ 血常规中白细胞计数 >12×109/L。

2.2   肝血管瘤射频消融治疗后SIRS的发生率及临床表现

在我们开展肝血管瘤射频消融治疗的早期，32例患者中，20例术后发生了SIRS，发生率高达62.5%[6]。此后，通过对消融策略及围手术期综合治疗措施进行优化，SIRS发生率降至38.2%（29/76）[7]。

多数SIRS症状轻，仅有一过性发热和（或）血红蛋白尿，多在24 h内自行恢复；部分会有间断发热、烦躁、心悸等非特异性表现；重症会出现心悸、胸闷、呼吸困难、组织水肿等表现，甚至出现急性肾功能衰竭[9]、ARDS [10]、急性心肌损伤[11]等。肝血管瘤体积越大，血供越丰富，消融时间越长，射频消融治疗后SIRS的发生率越高、程度越重[6-8]。

3  肝血管瘤射频消融术后SIRS的危险因素

肝血管瘤射频消融治疗的特点是将一个体积大的瘤体通过科学的布针策略逐块消融，最终达到整个血管瘤完全消融。消融过程中不断地有血管内皮细胞损伤及红细胞破坏，释放炎性细胞因子，并与消融产生的热量一起持续入血，血管瘤体积越大，所需要的消融时间越长，则内皮细胞损伤及红细胞破坏也越多，随之而来的术后SIRS发生率越高、程度越重[6-8]。我们纳入65例射频消融治疗的单发肝血管瘤患者，其中男27例，女38例，术后进行血清相关指标的检测，其单因素分析结果显示：血管瘤体积（P=0.022）、消融时间（P=0.015）、术后谷草转氨酶（P=0.020）、总胆红素（P=0.014）、C反应蛋白（P=0.041）、游离血红素（P=0.007）、活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS；P=0.038）和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α；P=0.014）是SIRS发生的重要危险因素；采用多因素分析评估17个危险因素对肝血管瘤射频消融术后SIRS的影响，包括年龄、性别、合并症、血管瘤体积、病灶位置、消融路径、消融时间、血红蛋白尿、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、肌酐、尿素氮、C反应蛋白、游离血红素、ROS和TNF-α，其结果显示，血管瘤体积（P=0.031）、消融时间（P=0.029）、游离血红素（P=0.017）、ROS（P=0.031）和TNF-α（P=0.032）是肝血管瘤射频消融术后SIRS的重要独立危险因素[8]。

4  肝血管瘤射频消融治疗后SIRS的发生机制

肝血管瘤射频消融过程中产生的热量进入血液循环、瘤内内皮细胞损伤和红细胞破坏诱发的一系列全身反应是术后SIRS发生发展的重要原因。

4.1   热量

射频消融时，射频针周围温度可达100 ℃，在损毁血管瘤的同时，产生大量热量，这些热量无法立即散发出去，部分随血液循环到达全身各处，使体温升高，最高可达39 ℃。进入血液循环的热量的第一靶器官是肺毛细血管，与肺损伤的关系及其机制尚待进一步研究。

4.2   内皮细胞损伤与焦亡

射频消融治疗是通过高温直接损毁目标组织，血管内皮细胞是肝血管瘤的主要组成成分，在射频消融治疗时，遭到大量破坏，并释放炎性细胞因子，促使了术后SIRS的发生[6-7]。研究[6]发现，肝血管瘤射频消融术后，血清中白细胞、C反应蛋白、乳酸脱氢酶、白细胞介素（interleukin，IL）-1β等炎症因子表达水平明显升高。免疫组化染色显示，射频消融后肝血管瘤内皮细胞中半胱天冬酶（cysteinyl aspartate specific proteinase， caspase）-1、Gasdermin-D（GSDMD）、IL-1β和 IL-18表达明显升高，提示内皮细胞发生了caspase-1介导的经典途径细胞焦亡。体外行内皮细胞培养及升高温度至45 ℃模拟射频消融，发现内皮细胞受热后，NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3， NLRP3）炎症小体通过激活caspase-1诱导血管内皮细胞焦亡，参与了SIRS。

进一步的临床研究[7]对患者术前及射频消融术后不同时间点血清标本检测，结果显示高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）、IL-1β和IL-18水平较术前明显升高，且与SIRS相关；消融灶旁血管瘤内皮细胞中HMGB1、NLRP3、caspase-1、GSDMD、IL-18和IL-1β蛋白表达水平明显升高；体外细胞实验证实，射频消融后HMGB1通过激活NLRP3炎症小体组装及caspase-1活化诱导内皮细胞焦亡，而向培养基中加入HMGB1抑制剂（丙酮酸乙酯），内皮细胞焦亡受到明显抑制，提示HMGB1通过激活NLRP3/caspase-1信号通路诱导内皮细胞焦亡，参与了肝血管瘤射频消融术后SIRS的发生发展。

4.3   游离血红素

红细胞是肝血管瘤内的主要内容物，在射频消融过程中被大量破坏并释放游离血红素，参与了术后SIRS的发生发展。通过检测65例射频消融治疗的肝血管瘤患者术前及术后血清中游离血红素、ROS和TNF-α，并采用单因素及多因素分析来评价肝血管瘤射频消融术后SIRS的危险因素，发现59例 （90.8%）出现了肉眼或镜下血红蛋白尿，有25例（42.4%）消融术后很快出现了SIRS；SIRS组患者射频消融术后即出现了血清游离血红素、ROS 和TNF-α较术前基线水平明显升高，此后缓慢下降，约术后3 d恢复至基线水平；而且，游离血红素的浓度与ROS及TNF-α的产生显著相关，提示其参与了肝血管瘤射频消融术后SIRS的发生发展[8]。

5  肝血管瘤射频消融术后SIRS的预防策略

5.1   严格掌握适应证

预防肝血管瘤射频消融术后SIRS发生发展的最重要策略是严格掌握适应证。符合下列条件者，可选择射频消融治疗[2]：

① 血管瘤最大径 ≥5 cm，且近2年瘤体有增大倾向（最大径增加值 >1 cm），或虽无明显增大倾向，但存在与血管瘤相关的持续腹部疼痛或不适，胃肠镜检查排除存在胃肠道疾病可能；

② 年龄 ≤80岁，且可预期寿命大于10年；

③ 患者治疗意愿较强，且不愿意接受手术切除治疗。若存在下列情况，则不宜采用射频消融治疗[2]：

① 难以与肝恶性肿瘤鉴别，应穿刺活检或手术切除；

② 硬化性肝血管瘤；

③ 婴儿型肝血管内皮细胞瘤；

④ 合并活动性感染、凝血功能障碍、主要脏器功能慢性损害和恶性肿瘤者。

另外，对于外生性或边缘性的巨大肝血管瘤，若采用单纯射频消融治疗，必然会因为长时间、大范围的消融增加SIRS及其相关并发症的发生率。采用射频消融辅助下瘤体内切除术治疗上述类型的血管瘤，仅需要消融断面的肝血管瘤组织，可大幅减小消融体积和缩短消融时间，避免术后SIRS的发生[16-17]。

5.2   术前准备

除了常规的全麻术前准备外，还包括[2]：

① 完善腹部动脉血管CT三维成像，明确肝血管瘤是否存在的较粗大的滋养动脉，若存在，则射频消融术前介入栓塞滋养动脉，可以提高消融效率[18]。

② 充分评估肝脏、心脏、肺脏、肾脏等重要脏器功能，如果这些脏器存在慢性损害，则应重新评估其适应证，或制定更为谨慎的消融策略。

③ 术前充分水化。若患者心肺功能允许，术前12 h即开始补液，达到200 mL/h以上，以保证术中有足够的尿量，防止出现急性肾损害或肾功能衰竭。

④ 术前常规留置尿管，便于监测尿量和尿液性状，若出现少尿或血红蛋白尿则需积极处理，必要时终止手术。

⑤ 根据肿瘤的位置、大小和预估的手术时长决定是否放置胃管。

5.3   消融路径选择

肝血管瘤射频消融路径包括影像学引导下经皮穿刺、腹腔镜和开腹3种。消融路径的多样性有助于拓宽肝血管瘤消融治疗适应证，提高安全性和疗效[1-2]，合理地选择消融路径也可以最大限度地降低消融术后SIRS的发生率和严重程度。

5.3.1   经皮穿刺路径

适用于肝实质内的血管瘤，常用超声[19-20]及CT引导。3D可视化手术操作系统和3D实时导航技术，使穿刺布针更加科学和准确，能够大大缩短手术时间[21]。超声引导下三步法消融技术，可以提高消融效率、缩短消融时间[19]。该路径操作相对简便，但消融后腹腔内的热量无法释放，可能会对其他脏器产生热损伤，增加SIRS的发生风险。

5.3.2   腹腔镜路径

适用于肝被膜下或外生性肝血管瘤，术中可以将病灶与周围脏器分开，提高手术安全性[22-23]。术中超声，有助于血管瘤与深部肝组织分界面的确定及消融效果判定。避免过度消融、缩短消融时间，对防治术后SIRS有积极作用。

5.3.3   开腹路径

仅作为备选方案，在患者无法耐受腹腔镜手术或者病灶位置特殊、无法在腹腔镜下完成时应用，或进行其他腹腔脏器手术同时治疗肝血管瘤。另外，经皮穿刺或腹腔镜射频消融路径下，若发生难以控制的出血，则应果断中转开腹，确切止血，防止更严重并发症的发生[2]。

5.4   术中布针策略

肝血管瘤血供丰富，在消融治疗过程中，瘤体内的温度及压力会快速升高，进而热量及消融产物会快速入血，增加SIRS的发生风险。科学的布针策略可以提高消融效率、缩短消融时间、降低并发症发生率[1-2]。

5.4.1   经皮穿刺路径

布针应经过不低于1 cm厚度的正常肝组织穿刺瘤体，消融第1点应选在血管瘤病灶边缘，并适当延长消融时间，使消融后组织达到完全凝固性坏死，以避免穿刺点出血或爆裂[1-2]。对瘤体较粗大的滋养动脉区域优先消融，例如超声引导下三步法消融措施，可以提高消融效率[14, 19]。

5.4.2   腹腔镜路径

射频针直接穿刺血管瘤组织，应采取“先浅后深”的策略。第1个消融点瘤体表面发生凝固坏死后，消融第2点，并将第1个穿刺点作为瘤体内热量和蒸汽的释放孔，减少热量入血引起内皮细胞焦亡导致的SIRS及对重要脏器的损伤，同时也可避免瘤体内压力快速积聚导致瘤体爆裂等并发症[1-2]。间断性肝门阻断及在消融过程中对瘤体进行有效挤压，均可以提升消融效率[2]，但是肝门阻断可能会加重全身炎症反应及多器官功能损伤[24]。

5.4.3   开腹路径

布针策略与腹腔镜路径基本一致[1-2]。

5.5   术中消融范围监测

术中持续监测消融范围及效果，尽量缩短消融时间，对减轻术后SIRS有积极作用。在腹腔镜或开腹路径下，可以观察到消融后的瘤体有明显的萎缩。外生性病灶，可以通过临床经验掌控消融范围；而肝被膜下病灶或体积较大的外生性病灶，因大部分瘤体深在，需要术中超声进行监测。消融后血管瘤组织回声明显增强或出现微气泡时，应及时结束该点的消融。CT引导下射频消融时，当瘤体有一定程度的缩小，且瘤体内呈更低密度时，表明已近于完全消融。延长消融时间，有助于瘤体进一步缩小，但也有增加术后SIRS等相关并发症的风险，需要权衡利弊[1-2]。

5.6   术中和术后液体管理

肝血管瘤射频消融时，会产生大量炎症因子及游离血红素[6-8]，及时将它们清除并排出体外对避免或减轻术后SIRS至关重要。

术中应在术前水化治疗的基础上，充分补液、利尿，监测并保证尿量在100 mL/h以上，同时应密切监测生命体征和尿液颜色[25]，当出现肉眼血红蛋白尿时，应尽快终止射频消融手术，并输注25%碳酸氢钠100 mL以碱化尿液[2]。

术后应继续补液、利尿，并鼓励患者多饮水，保证尿量在100 mL/h以上；当出现血红蛋白尿时，需密切监测尿色、尿常规和肾功能，输注25%碳酸氢钠 100 mL/d。肉眼血红蛋白尿通常在术后48 h内消失，但液体治疗和碳酸氢钠应用需维持到术后5 d[2]。

6  肝血管瘤射频消融术后SIRS的治疗

轻症者，一般仅有低热、呼吸心跳加快，无其他不适主诉，通过补液、鼓励患者多饮水可自行恢复，不需要特殊治疗；严重SIRS会引起靶器官损害或重要脏器功能障碍，一旦出现应积极救治[6-11]。当出现急性心肌损伤、心衰时，应当立即给予高流量吸氧、静脉注射利尿剂和甲泼尼龙琥珀酸钠以及短期应用抗生素[11]。当出现急性肺损伤、ARDS时，应给予机械通气、抗生素、液体限制、皮质类固醇等治疗[26]。当出现急性肾损伤，需给予足够的液体、利尿剂，并输注碳酸氢钠以碱化尿液，同时给予对症支持治疗。若肾功能持续恶化，出现急性肾功能衰竭，则需要进行血液透析[9]。

7  小结

SIRS是肝血管瘤射频消融术后的常见并发症，其发生及其严重程度与肿瘤体积、血供以及消融策略和时间密切相关，热量进入血液循环、内皮细胞损伤和红细胞破坏是其重要机制。系统的围手术期防治措施是降低SIRS发生率及严重程度的重要举措。

重要声明和参考文献略。

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