急性胰腺炎积极或中度液体复苏对患者是否有益

背景

早期积极补液被广泛推荐用于急性胰腺炎的治疗，但这种做法的证据有限。

方法

在 18 个中心，我们随机分配出现急性胰腺炎的患者接受乳酸林格溶液的目标导向的积极或中度复苏。积极的液体复苏包括每公斤体重 20ml的推注，然后是每小时每公斤体重 3ml。中度液体复苏包括对血容量不足患者进行 10 ml/kg 的快速补液，或者对血容量正常患者不快速补液，然后对本组所有患者1.5 ml/kg/h 的快速液体复苏。在12、24、48和72小时对患者评估，并根据患者的临床状况调整液体复苏。主要结果是住院期间发生中度或重度胰腺炎。主要的安全结果是液体超负荷。

结果

中期分析共纳入 249 名患者。由于组间安全性结果存在差异，中重度或重度胰腺炎的发生率没有显著差异（积极复苏组为 22.1%，中度复苏组为 17.3%；调整后的相对风险， 1.30；95% 置信区间 [CI]，0.78 至 2.18；P=0.32）。20.5% 接受积极复苏的患者和 6.3% 接受中度复苏的患者出现液体超负荷（调整后的相对风险，2.85；95% CI，1.36 至 5.94，P=0.004）。积极复苏组的中位住院时间为 6 天（四分位距，4 至 8 天），中度复苏组为 5 天（四分位距，3 至 7 天）。

结论

这项涉及急性胰腺炎患者的随机试验中，早期积极液体复苏导致液体超负荷的发生率更高，而临床结果没有改善。

大约 35% 的急性胰腺炎患者会出现中重度或重度疾病，这种情况与预后较差有关。在动物模型中，胰腺的局部低灌注在空间上与坏死相关，并且可以通过液体复苏来纠正。初步观察性研究表明，作为全身性低血容量的替代指标的血液浓缩与胰腺坏死有关。然而，随后的研究表明，在最初的 24 小时内进行大量液体复苏可能不会改善结果。比较不同体积静脉输液的随机对照试验受到体积小和过于具体的纳入标准的局限性，提供了相互矛盾的结果。两项涉及重症胰腺炎患者的试验表明，快速液体扩张与生存率下降有关。一项随机试验涉及无基线全身炎症反应综合征 (SIRS) 的患者，因此，他们最初患中度至重度疾病的风险较低，但与适度补水相比，剧烈补水的临床改善更快。一项系统评价（尽管受到来源研究的异质性和质量的局限性）显示，与积极补水相比，适度补水不良事件发生率和死亡率较低。我们发起 WATERFALL（急性胰腺炎早期基于体重的积极与非积极目标导向液体复苏：一项开放标签多中心随机对照试验），研究积极液体复苏与中度液体复苏相比安全性和有效性对不同严重程度的急性胰腺炎患者液体复苏。

方法

试验参与者和监督

在这项多中心、开放标签、平行组、随机、对照、优势试验中，我们在四个国家（印度、意大利、墨西哥和西班牙）的 18 个中心招募患者。根据修订的亚特兰大分类（需要满足以下三个标准中的两个：典型腹痛、血清淀粉酶或脂肪酶水平高于上限 3 倍）诊断为急性胰腺炎的连续患者（≥18 岁）正常范围内或影像学上出现急性胰腺炎的迹象）进行资格评估。17该试验包括在疼痛发作后不超过 24 小时到急诊科就诊且在入组前不超过 8 小时接受诊断的患者。基线时符合中重度或重度疾病标准（休克、呼吸衰竭和肾衰竭）或基线心力衰竭（纽约心脏协会功能分级 II、III 或 IV）、未控制的动脉高血压、高钠血症、低钠血症、高钾血症、高钙血症、估计预期寿命不足 1 年、慢性胰腺炎、慢性肾功能衰竭或失代偿期肝硬化被排除在外。试验方案遵循 SPIRIT（标准方案项目：介入试验建议）指南和赫尔辛基宣言原则。所有患者均提供书面知情同意书。独立的数据和安全监测委员会由临床药理学家、胃肠病学家和心脏病专家组成。前三位作者和最后一位作者设计试验。前三位作者以及第五和第七位作者访问数据并进行数据分析。第一作者保证数据完整性和准确性，以及试验对方案忠实度。

研究程序

患者按照 1:1 的比例随机分配接受积极液体复苏（积极复苏组）或中度液体复苏（中度复苏组），并使用基于网络的电子病例中集成的基于计算机的中央随机化系统- 报告表 (REDCap)。随机分配序列对试验团队隐藏。根据试验中心、是否存在 SIRS 以及是否存在基线低血容量对随机化进行分层。患者和研究人员都知道分配的试验组。在积极复苏组中，在 2 小时内给予 20 ml/kg 体重的乳酸林格溶液丸剂，然后以 3 ml/kg/小时的速度输注。在中度复苏组中，给予患者乳酸林格溶液，剂量为 1.5 ml/kg/h（在没有低血容量的患者或在 2 小时内接受 10ml/kg 的快速推注后，无需推注）低血容量患者）。液体速率和体积是基于先前对急性胰腺炎水化策略的随机试验。

液体复苏方案

在两个试验组中，我们在 3 小时进行初步身体评估以评估体液复苏，然后在 12、24、48 和 72 小时进行了生化和身体评估。在这些检查点，根据是否存在血容量不足、血容量正常或怀疑液体超负荷调整目标导向复苏（图 1）。在两组中，如果怀疑液体超负荷，则减少或停止补水；该策略是根据液体超负荷程度和患者的具体特征量身定制的。如果根据急性胰腺炎患者报告结果量表 (PAN-PROMISE) 测量的腹痛强度小于 5（范围，每种症状 0 到 10；总体范围， 0 到 70，分数越高表明症状强度越高）。一旦患者能够耐受经口喂养 8 小时，即可停止液体复苏；在中度复苏组中，这最早可能在随机化后 20 小时发生，而在积极复苏组中最早随机化后 48 小时发生。

结果

主要结果是住院期间发生中度或重度急性胰腺炎（根据修订的亚特兰大分类）。中重度或重度急性胰腺炎被定义为满足亚特兰大修订版分类中的以下至少一项标准：局部并发症、现有合并症的恶化、肌酐水平至少为 1.9 mg/dL（170 μmol/L )，尽管进行了液体复苏，收缩压仍低于 90 mmHg，并且动脉氧分压 (PaO2 ) 与吸入氧分数 (FiO2 ) 的比值不超过 300。预设的次要结局包括随机分组后和住院期间发生的器官衰竭和局部并发症。其他预先设定的次要结局包括住院时间；重症医学科（ICU）入院；在重症医学科的天数；在随机化后和住院期间使用营养支持或侵入性治疗；每个检查点14是否存在 SIRS（见下文）；持续性 SIRS（在随机分组后的前 72 小时内持续 >48 小时）；48 小时和 72 小时血液中的 C 反应蛋白水平；死亡；死亡、持续性器官衰竭（持续 >48 小时）或感染性坏死性胰腺炎的复合结局10；入院时和每个检查点使用 PAN-PROMISE 量表测量的症状。21 SIRS 被定义为至少满足以下两个标准：白细胞计数低于 4000/mm 或超过 12,000/mm，心率超过 90 次/分钟，呼吸频率每分钟呼吸超过 20 次或二氧化碳分压低于 32 毫米汞柱，或体温低于 36℃ 或高于 38℃。主要安全性结果——随机化后和住院期间的液体超负荷——需要满足以下三个标准中的至少两个：症状、体征和高血容量的影像学证据；此外，必须排除急性呼吸窘迫综合征。为确保可重复性，未使用可能在各个试验地点获得或解释不一致的标准，包括 S3或 S4听诊、体位变量和胸片上的积液（在急性胰腺炎中经常渗出）。如果液体超负荷对药物治疗有反应或水合作用减少，并且如果 PaO2到 FiO2从不低于 300；如果对药物治疗有反应或水合作用减少，但PaO2与 FiO2的比值至少有一次低于 300，则为中度；如果需要机械通气或血液滤过，则患者病情严重。

统计分析

中重度或重度急性胰腺炎预期发病率为 35%。我们计算得出，744 个样本量，每组 372 名患者，将为试验提供 80% 的功效，以检测两侧显著性水平上 10 个百分点（35% 和 25% 之间）的组间差异(alpha) 为 0.05，预计 10% 的患者退出。在三分之一和三分之二的患者（分别为 248 名和 496 名）入组后，计划进行两次中期分析；因此，样本量计算使用 O'Brien-Fleming 支出函数计算三个连续测试。有三个先验停止规则：主要结果的间差异，在第一次中期分析时双边 P 值小于 0.0002 或在第二次中期分析时小于 0.012，意向治疗人群包括所有接受随机分组的患者，试验数据按照意向治疗原则分析。通过夏皮罗-威尔克检验评估正态性。分类变量报告为计数和百分比，连续变量报告为具有标准差的平均值或具有四分位间距的中位数。连续变量的差异与使用student t 检验或 Mann-Whitney U 检验比较。分类结果与使用卡方检验（需要时进行 Fisher 校正）进行比较，并表示为具有相应 95% 置信区间的相对风险。作为事后分析，Cochran-Mantel-Haenszel 方法调整了随机分层因素（中心、基线是否存在 SIRS、22具有调整的相对风险和相应的 95% 置信区间。两侧 P 值小于 0.05 被认为表明主要疗效结果和安全性结果具有统计学意义。由于统计分析计划不包括在进行次要或其他结果测试时对多重性进行校正的规定，因此结果报告为具有 95% 置信区间的点估计值。置信区间的宽度尚未针对多重性进行调整，因此不应使用区间来推断次要结局的明确治疗效果。具有缺失值的变量在实施多重插补技术后进行了完整的病例分析和分析。所有结果和统计分析均在试验方案中预先指定，除了用于管理具有缺失数据的变量的多重插补和用于校正随机分层因素的 Cochran-Mantel-Haenszel 方法。对疗效和安全性结果进行了预先指定的亚组分析，以确定基线低血容量和 SIRS 的影响，因为有人提出早期液体复苏策略可能对有或没有这些因素的患者产生更大的响。使用 SPSS 软件 28.0 (IBM) 版进行分析；SAS 软件，9.4 版（SAS 研究所）；和 R 软件，版本 4.1.2。

结果

基本患者的特征。

从 2020 年 5 月到 2021 年 9 月，共有 676 名急性胰腺炎患者接受了资格评估。总体而言，249 名患者被随机分配到积极复苏组（122 名患者）或中度复苏组（127 名），并被纳入第一次中期分析（图1）。基线时患者的特征在两个试验组之间均匀分布（表 1）。表 1 描述试验参与者对急性胰腺炎患者的代表性。性别和病因是急性胰腺炎患者的代表，但年龄更小，这是意料之中的，因为排除了与年龄较大相关的某些共存疾病（例如，心力衰竭或肾衰竭）。积极复苏组患者在最初 48 小时内接受乳酸林格溶液的中位数为 7.8 升（四分位距，6.5 至 9.8），而中度复苏组患者接受 5.5 升（四分位距，4.0 至 6.8） 。表 S3 中提供乳酸林格溶液剂量详细信息；给药量最大组间差异发生在前 12 小时。

疗效结果

主要和次要结果。

中重度或重度急性胰腺炎（主要结果）的发展没有显著组间差异，积极复苏组和中度复苏组分别为 22.1% 和 17.3%。调整后的相对风险，1.30；95% 置信区间 [CI]，0.78 至 2.18；P=0.32）（表 2）。积极复苏组 7.4% 的患者和中度复苏组 3.9% 的患者发生器官衰竭（调整后的相对风险，1.23；95% CI，0.47 至 3.23），局部并发症发生率为 20.5%和 16.5%，分别（调整后的相对风险，1.28；95% CI，0.74 至 2.22）。积极复苏组 6.6% 的患者和中度复苏组 1.6% 的患者发生持续性器官衰竭（调整后相对风险，2.69；95% CI，0.56 至 12.88）；呼吸衰竭分别为 7.4% 和 2.4%（调整后的相对风险，2.19；95% CI，0.63 至 7.64）；和坏死性胰腺炎分别为 13.9% 和 7.1%（调整后相对风险，1.95；95% CI，0.87 至 4.38）。积极复苏组 6.6% 的患者和中度复苏组 1.6% 的患者入住 ICU（调整后的相对风险，2.71；95% CI，0.64 至 11.51）（表 2）。积极复苏组的中位住院时间为 6 天（四分位距，4 至 8 天），中度复苏组为 5 天（四分位距，3 至7 天）（表 2）。在完整病例分析中，积极复苏组 12 小时 PAN-PROMISE 得分中位数（得分越高表明症状强度越大）为 23 分（四分位距，12 至 35），而积极复苏组为 18 分（四分位距，10 至31）在中度复苏组（表2）。表 2 提供缺失数据的多重插补方法结果。与中度液体复苏相比，积极的液体复苏与液体超负荷的发生率显著较高相关（20.5% 对 6.3%；调整后相对风险，2.85；95% CI，1.36 至 5.94）（表 3）。容量超负荷的管理如下：在积极复苏组中有 12.0% 患者单独减少水合作用，而在中等复苏组中则没有；利尿剂分别占 88.0% 和 100%；和正性肌力药分别为 8.0% 和无。积极复苏组中的一名患者接受气管插管，没有患者接受血液滤过。积极复苏组从随机化到液体超负荷的中位时间为 34 小时（四分位距，22 至 46），中度复苏组为 46 小时（四分位距，30 至 64 小时）（P=0.18）。在积极复苏组 18.0% 的患者和中度复苏组 7.9% 的患者中，液体复苏与液体超负荷症状相关（调整后的相对风险，1.85；95% CI，0.95 至 3.61）和液体超负荷的迹象分别为 26.2% 和 11.0%（调整后的相对风险，2.36；95% CI，1.33 至 4.19）。接受积极补液的 6 名患者 (4.9%) 出现中度至重度液体超负荷（1 名患者严重），而接受中度补液的 1 名患者 (0.8%) 出现中度液体超负荷（调整后的相对风险，3.62 ；95% CI, 0.37 至 35.22)。

亚组分析

预先指定的亚组分析16以测量基线低血容量和基线 SIRS 的影响，并没有得出与总体分析有重大差异的结果（表 4 至 9）。由于该亚组中患者的稀缺性，未根据持续性 SIRS（>48 小时）的存在预先指定亚组分析。

讨论

该试验表明，积极液体复苏会增加容量超负荷的风险。鉴于数据显示损害增加而主要结果没有改善，数据和安全监测委员会一致建议停止试验。这些发现不支持当前的管理指南，该指南建议对急性胰腺炎进行早期积极复苏。整个患者人群以及基线时没有 SIRS 的患者亚组、基线时有 SIRS 的患者（因此发生严重胰腺炎的风险更高）和血容量不足的患者中检测到液体超负荷的风险增加。尽管大多数液体超负荷和积极补液的事件并不严重（该试验旨在允许早期发现和治疗），但这种情况并不能通过结果的改善来平衡。在这项中期分析中，我们发现中重度或重度急性胰腺炎（主要结果）的风险在组间没有显著差异。与中度液体复苏相比，积极的液体复苏与更高强度的症状和更长的住院时间以及更高的坏死性胰腺炎发生率相关。缺乏积极补水的功效信号具有实际意义，因为它挑战了许多临床医生对早期大量补水的强烈偏好。WATERFALL 的研究结果增加了越来越多的证据表明，积极补水与危重患者的不良预后有关，胰腺炎与腹内压升高有关，过量静脉输液可能会使腹内压升高；这种积极液体复苏的不利影响可能解释了症状强度更高的趋势。输液量的最大差异发生在前 12 小时内，这对应于该时间点的症状差异。然而，有几个局限性需要考虑。该试验在第一次中期分析时终止；因此，明确评估疗效结果的能力不足。然而，鉴于中重度或重度急性胰腺炎风险的组间差异很小，数据和安全监测委员会担心，试验需要更大样本量才能显示任一组的优势，这将暴露许多患者出现液体超负荷的风险要高得多。1,34同样的伦理问题和决策影响了液体扩张作为支持疗法 (FEAST) 试验，其中静脉推注液体与严重感染儿童的不良结局相关。另一个局限性是这项随机对照试验是开放标签的，这会引入偏倚。然而，要求试验医师按顺序评估患者并调整液体速率以解决容量超负荷或血容量不足的问题，这使得双盲法变得不切实际。即使是中度复苏组的患者也接受了大量的液体，在 48 小时内的中位数为 5.5 升。积极复苏组的水合作用可能过于激进，未来应鼓励探索更多局限性性策略的试验。对于耐受口服摄入的患者，我们要求积极复苏组至少 48 小时和中度复苏组至少 20 小时静脉输液，这可能不反映现实世界的实践。我们的理由是积极的水合作用应该持续到液体隔离的主要时期。如果 PAN-PROMISE 疼痛评分低于 5，任一试验组均可在 12 小时开始经口喂养；最近的一项试验结果表明，急性胰腺炎患者可以考虑立即喂养，并且还需要评估其对液体复苏的影响。最后，排除容量超负荷高风险的患者意味着选择病情较轻的患者。然而，由于急性器官衰竭，很少有患者被排除在试验之外。在我们对积极液体复苏与中度液体复苏治疗急性胰腺炎的随机评估中，积极液体复苏的使用导致容量超负荷的风险更高，并且未显示疾病特异性结果假设益处。

N Engl J Med 2022;387:989-1000. DOI: 10.1056/NEJMoa2202884

打赏