【文献精读】应用康复患者血浆对COVID-19危重症患者器官支持治疗时长的影响：一项随机临床试验

本文由“瑞金麻醉与围术期医学"授权转载     

现阶段COVID-19疫情依然肆虐全球，目前只有糖皮质激素和IL-6受体拮抗剂被证实可以有效降低COVID-19住院患者的死亡率。由于COVID-19重症患者的多器官功能障碍可能是由血液中SARS-CoV-2 病毒的RNA 载量过高、进而引起进行性宿主反应引起的，所以康复患者的血浆（含有 SARS-CoV-2 特异性抗体的血液制品）是一种生物学上合理的抗病毒治疗方法，因其具有免疫调节特性，可能为 COVID-19 重症患者带来更大的益处。但是，康复患者的血浆适用于所有类型的新冠患者（尤其是危重症患者）吗？截至2021年3月，已有超过50万美国患者接受了这种治疗，然而这些病例要么没有被纳入到临床试验，要么没有关注对危重症患者的疗效，并且有些临床试验也并未显示出积极的治疗效果。因此，本研究通过国际多中心随机临床试验，收集数据以明确：康复患者的血浆对于COVID-19危重症患者是否真正有效？相关结果发表于JAMA杂志2021年10月刊，同时在欧洲重症监护医学学会年会上发表，也影响了2022年世界卫生组织（WHO）所更新的新冠肺炎治疗指南的制定。

研究方法

本研究通过正在进行的针对社区获得性肺炎的随机化、嵌入式、多因素、适应性试验平台（Randomized, Embedded, Multifactorial, Adaptive Platform Trial for Community-Acquired Pneumonia, REMAP-CAP），在澳大利亚、加拿大、英国和美国的试验站点招募受试者并进行随机化分组。考虑到安慰剂组会给予生理盐水或非康复者来源的新鲜冰冻血浆等常规液体治疗，对严重肺损伤的病人有潜在不良影响，所以该试验采用了开放标签设计。 每个站点的输血实验室提供康复患者的恢复期血浆和用药指导。受试者在随机分组后的48小时内接受高滴度的、ABO血型相容的康复患者血浆，总量约为550ml±150ml。所有使用的血浆都需要经过SARS-CoV-2抗体检测并符合给药前最佳标准。临床数据由当地研究小组收集。  

患者人群

1、患者入选标准

l  感染新冠病毒（SARS-CoV-2），且需要接受ICU治疗的成年危重症住院患者

l  接受器官支持治疗，包括有无创或有创机械通气支持治疗、心血管支持治疗（正性肌力药物或血管加压药）

2、患者排除标准

l  对治疗用血浆过敏

l  患者拒绝使用血浆制品

l  输血相关的急性肺损伤既往史

l  入院超过14天或入住ICU超过48小时

l  濒死状态，无法全程参与90天的临床试验过程

样本大小

本研究采用无最大样本量的贝叶斯设计，采用适应性随机化分组（优先分配给经验判断最有利的干预措施组），定期进行适应性分析并持续随机化，直到满足预定义的有效性或无效性统计触发因素。

终点指标

主要终点指标： 入院后的21天内无呼吸和心血管系统器官支持的天数，此数字越大表示恢复越快，最好的结果是21天无器官支持治疗。住院后的90天内的所有院内死亡，都被认定为最差的结果（–1天）。

次要终点指标： 住院期间的生存率；28天生存率；90天生存率；无需呼吸系统器官支持治疗的天数；无需心血管系统器官支持治疗的天数；疾病进展为有创机械通气、ECMO或死亡；ICU住院时长；总住院时长；第14天的WHO序数量表评分；90天内静脉血栓事件或其它严重不良事件。

统计分析

主要终点使用贝叶斯累积逻辑模型进行统计分析，通过计算优势比（odds ratio，OR）及其95%可信区间，和康复者血浆优于或无效于非康复者血浆治疗组的概率，来总结OR的后验概率分布。OR大于1表示生存率提高、无器官支持天数增加或两者兼具。有效的定义为OR>1 ,且后验概率>99%。无效的定义为OR<1.2，且后验概率>95%。

次要二分类终点使用贝叶斯逻辑回归模型进行统计分析，次要事件-时间结局（死亡率和住院时长）使用分段指数贝叶斯模型进行分析。

主要结果

试验人群

在2020年5月5日至2021年1月1日期间，研究人员从澳大利亚（n=4），加拿大（n=9），英国（n=115）和美国（n=1）共129个地点招募了2097名受试者。排除86名无需机械通气或正性肌力药物支持的未达到危重症标准的病人之后，试验人员随机将1084名患者分入康复者血浆组接受两个单位的血浆治疗，其余916名患者不接受血浆治疗；另有11名患者因试验期间病情恶化被加入到康复者血浆治疗组。不同分组的人群基线特征相似（图1）。受试者的随访于2021年4月19日结束，1990名（99%）受试者完成了试验。  

图1：康复者血浆治疗组与非康复者血浆治疗组的人群基线特征类似 

主要结局

康复者血浆组的无器官支持治疗天数指标的中位数是0（四分位间距，-1～16）,非康复者血浆治疗组中位数是3（四分位间距，-1～16）。相对于非康复者血浆治疗组，康复者血浆组的无器官支持天数的中位数校正OR为0.97（95%可信区间，0.83～1.15），后验概率为 99.5%。康复者血浆治疗组院内死亡率为37.3%（401/1075），非血浆治疗组死亡率为38.4%（347/904）；康复者血浆治疗组存活且无器官支持治疗天数的中位数是14天（四分位间距，3～18天），非康复者血浆治疗组中位数是14天（四分位间距，7～18天）。与非康复者血浆治疗组相比，康复者血浆治疗组的院内生存率的中位数校正OR为1.04（95%可信区间，0.85～1.27），后验概率为91.8%。（图2）这些结果均提示，康复者血浆治疗并未明显缩短COVID-19重症患者器官支持治疗的时长。  

图2：试验的主要结局和次要结局

在预先指定的亚组（基于SARS-CoV-2 PCR反应、基线时是否检测到抗SARS-CoV-2抗体、基线时是否机械通气治疗、治疗血浆中抗体滴度进行分组）分析中，未发现治疗效果存在异质性。值得注意的是，对于少数免疫缺陷的受试者（n=126），康复者血浆显示出潜在的益处，OR=1.51，后验有效性概率为89.8%。在已住院超过7天的受试者亚组中（n=126），恢复期血浆可能是有害的，OR<1.0，后验概率为90.3%。（图3）  

图3：主要结局亚组分析结果

次要结局

与非康复者血浆治疗组相比，康复者血浆治疗组在11个次要终点指标均未显示出更好的治疗效果（图4）。3.0% (32/1075) 的康复者血浆组受试者和 1.3% (12/905) 的非康复者血浆组受试者报告了严重不良事件。  

图4：次要结局分析结果

结论

在确诊的COVID-19重症患者中，2个单位的高滴度、ABO血型相容的康复者血浆治疗改善器官支持治疗时长的可能性很低。  

讨论

在此项国际多中心临床试验中，康复者恢复期血浆并未显示出对COVID-19危重症患者有较好的临床治疗效果。该结果与RECOVEY临床试验和最近一项系统性荟萃分析结果一致。这些临床试验提示我们在治疗COVID-19危重症患者时应当考虑疗效更为确切的治疗措施，例如糖皮质激素等。虽然总体结局令人失望，但是对于126名免疫功能低下患者这一亚组结果略有不同，这提示免疫系统受损、无法产生有效免疫反应的患者，仍然可能从恢复期血浆治疗中受益，这一发现非常值得继续进行相关临床试验，从而探索哪些人群可能从血浆治疗中获益最大。因此，康复患者恢复期血浆仍是一种宝贵的资源，对其继续进行相关研究至关重要。  

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