陈哲宇 | 肝细胞癌射频消融的利和弊

肝细胞癌射频消融的利和弊

陈哲宇. 肝细胞癌射频消融的利和弊. 中国普外基础与临床杂志, 2022, 29(9): 1139-1142. doi: 10.7507/1007-9424.202205051

陈哲宇

四川大学华西医院外科主任医师/教授，外科学博士/博士后，外科学博士生导师。四川省学术技术带头人；四川省卫生领军人才；四川省医学会包虫病专委会主任委员，国家卫健委卫生行业标准委员会寄生虫专委会委员；中国普外基础与临床杂志副主编。精通肝胆胰外科疾病的诊治和手术，国内外发表文章超过 100 篇，获省部级科技进步奖 5 项。

摘  要

笔者从肝细胞癌治疗现状、射频消融治疗、射频消融在肝细胞癌中的疗效、射频消融治疗的局限并结合笔者治疗团队的经验几方面阐述了射频消融治疗的利和弊，对于肝细胞癌治疗我们既不能盲目追求微创而忽视肿瘤的根治原则，也不能盲目追求根治性切除而忽视手术的风险，应选择合理的治疗手段，让患者得到最好的治疗。

射频消融（radiofrequency ablation，RFA）是治疗肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的重要手段之一，目前已经广泛应用在HCC的治疗中，有治疗成功的经验，也有失败的教训。鉴于这种情况，笔者总结了RFA治疗HCC的利和弊，目的是让RFA得到合理的应用，更好地为HCC患者服务。

1  HCC治疗现状

HCC是原发于肝脏实质肝细胞的恶性肿瘤，占所有肝脏肿瘤的90%以上；也是我国发病率和死亡率高居前列的恶性肿瘤之一。从全球范围来看，HCC的发病率逐年升高。在众多恶性肿瘤中，HCC的发病率排名第6位，病死率排名第4位，每年约有 84 万的新发病例和 78 万的死亡病例[1]。HCC的病因错综复杂，通常是在长期慢性肝病中形成的，其发病率取决于宿主、疾病与环境之间复杂的相互作用。HCC的诱因主要有肝炎病毒感染、长期酗酒、非酒精性脂肪肝、黄曲霉素等。在我国，慢性乙型肝炎是最主要的危险因素[2]。尽管现在HCC的诊断手段很多，计算机断层扫描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等已在各类医院普及，但由于我们国民体检意识还是比较薄弱，加之HCC早期症状不明显，待有症状就医时往往处于病情中晚期阶段，大多失去了根治性切除的机会。因此，HCC治疗除了大力提倡的早期诊断、早期治疗外，还要综合运用多种治疗方法如肝脏切除术、肝脏移植术、消融术、肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization， TACE）、放射治疗、系统抗肿瘤治疗等，针对不同病情和不同的HCC 患者，选择适合的治疗方法，目的就是尽可能延长患者的生存期，提高生活质量。

目前，肝脏切除术仍然是根治HCC的首选方法，该方法效果确切，符合解剖生理，性价比高。另外，根治HCC还有一个重要的方法就是肝脏移植术。肝移植主要适用于良性终末期肝病和符合米兰标准的HCC以及消融治疗的小 HCC 患者。关于 HCC 肝移植适应证，目前国内虽然提出了很多HCC肝移植的标准，但在国家层面尚未有一个统一的标准。目前国内外HCC肝移植认可度最高的还是米兰标准[3]。与肝切除相比，肝移植存在供体短缺和手术费用昂贵，以及术后免疫抑制剂的应用，这些都提高了肝脏移植治疗的门槛。

除上述两种方法外，消融治疗也在临床广泛应用，该方法具有创伤小、疗效确切、恢复快等特点。目前主要的消融方法包括射频消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融、无水乙醇注射治疗、冷冻消融、高强度超声聚焦消融、激光消融、不可逆电穿孔等。其中RFA应用比较广泛。

在HCC的非手术治疗领域，TACE是最常用的，为了提高疗效，常和RFA联合应用。放射治疗最近也在非手术领域广泛应用，放射治疗又分内放射和外放射两种，尤其是内放射已经是HCC局部治疗比较常用的方法。内放射治疗包括钇-90微球疗法、碘-131单抗、放射性碘化油、碘-125粒子植入等。由于一些新的药物的出现，系统治疗在非手术领域最近比较活跃，主要包括分子靶向药物治疗（如索拉菲尼、伦伐替尼、瑞戈非尼、多纳非尼等）、免疫治疗 ［如程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）等］、全身化学治疗、生物治疗、中医中药治疗和针对肝癌基础疾病的治疗等。

2  RFA治疗

虽然肝切除术是根治HCC的首选方法，但是肝脏切除术还是有一定的风险，即便到了20世纪90年代，肝切除手术的死亡率仍在10%左右。目前，肝癌肝切除的死亡率虽有降低，但也在百分之几的范围，一般低于5%。不管怎样，能够接受肝脏切除的HCC患者毕竟是少数，对于不可切除的HCC，出现了很多种局部治疗的方法，其中最值得注意的就是RFA治疗。RFA治疗HCC始于20世纪90年代，历经多年的探索和实践，随着RFA治疗HCC经验的不断积累，RFA的安全性和疗效也得到了进一步的提高。RFA由最初的治疗不可切除的HCC和HCC切除术后的复发到治疗小HCC，逐渐成为继肝移植术和肝切除术之后的又一个重要的治疗方式[4-6]。

RFA治疗HCC的原理是在超声等影像技术的帮助下将射频电极插入到肿瘤内，通电后使肿瘤组织内部产生高速度粒子运动和摩擦，产生热量后形成高温并向外传导，局部温度最高可达105 ℃～115 ℃，进而导致肿瘤组织内部蛋白质变性、坏死、凝固、缩小等一系列变化，终致肿瘤组织细胞原位灭活。根据穿刺路径的不同，RFA主要可分为3种形式：经皮穿刺、腹腔镜和开腹手术[7]。经皮穿刺路径操作最为简单，对机体打击最小，可重复性高，便于普及开展，患者接受治疗的意愿更强烈。其主要不足是不能有效应对穿刺点出血，易引起肿瘤腹腔内种植，造成医源性播散；对附近空腔脏器（如胃、十二指肠、结肠、胆囊）和膈顶部的膈肌保护不够，容易发生出血、空腔脏器损伤、气胸等严重并发症。腹腔镜路径和开腹路径在诊断和治疗效果方面具有较大的优势：能较为全面地探查腹腔，有可能发现术前没有发现的新病灶，方便活检；可在直视下进行操作，安全性和准确性得到了保证；对穿刺引起的出血也能及时处理，可避免肿瘤的医源性播散；并能很好地隔离附近的空腔脏器、膈肌等器官，可最大程度地避免空腔脏器和膈肌的损伤；若病情需要时，还可放置腹腔引流管，以方便观察病情，进而提高手术安全性[5]。腹腔镜和开腹RFA的缺点是需要外科医师在手术室内和全麻下实施；腹腔镜RFA对设备有更高的要求，除了需要腹腔镜外，还需要镜下的超声设备。3种RFA的损伤开腹最大，腹腔镜次之，经皮穿刺最小；RFA治疗效果开腹最好，腹腔镜次之，经皮穿刺最差。

3  RFA在HCC中的疗效

根据国家卫健委《原发性肝癌诊疗指南（2022 年版） 》 [3]推荐：消融治疗主要适用于中国肝癌分期Ⅰ ａ期及部分Ⅰ ｂ期肝癌（即单个肿瘤、直径 ≤5 cm；或 2～3个肿瘤、最大直径 ≤3 cm）；无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移，肝功能 Child-Pugh A/B级者，可以获得根治性的治疗效果。RFA 作为全球应用最广泛的局部治疗手段，有研究[8]报道：RFA治疗肝恶性肿瘤的1、2、3、4和5年总体生存率分别为81%～96%、64%～77%、46%～54%、37%～52%和18%～36%。另有文献[9]报道，用于治疗直径 ≤3 cm以下的HCC时，RFA 的治疗效果接近手术切除的效果，而且由于其操作简单、可重复性强、损伤小、美观等优点，更容易为患者所接受，并列入美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN ）肝癌治疗指南。对于直径在2 cm以内的肿瘤，1次RFA可以达到完全覆盖，疗效更为突出，与肝切除术和肝移植术比较无明显差异。

HCC切除术后复发是影响其手术疗效的重要因素，对于HCC术后复发能够再次切除是不错的选择，但HCC术后术区多伴有结肠、十二指肠、胃等空腔脏器的粘连，而且粘连严重，如果上次手术切除范围大，复发后再切除由于剩余肝脏不足，发生术后肝功能衰竭的风险会加大；再则，肝脏切除术后，肝脏与周围组织粘连一般会比较严重，分离粘连会导致肝脏被膜等损伤，出血会增多；另外分离空腔脏器也会增加空腔脏器穿孔和破裂的风险，进而增加并发症的发生。复发性HCC病灶一般都较小，故复发性HCC是RFA的良好适应证[10-11]。有研究[4-6] 分析了复发性HCC的 RFA 与手术切除的疗效，结果显示 RFA 与手术切除的远期生存时间无明显差别，但能显著降低死亡率和并发症发生率。笔者团队也有RFA长期存活的病例， RFA术后6年，MRI检查未见肿瘤复发（图1a）。

图1　示RFA后病灶MRI或CT检查结果以及手术切除的消融病灶及复发灶

a：为RFA后6年MRI检查，见病灶完全坏死（黑箭）；b和c：为RFA治疗3个月后的CT检查（b）和手术切除标本（c），见坏死病灶（黑箭）和复发病灶（白箭）；d：为RFA 治疗后4个月肿瘤复发患者的手术切除标本，见消融不完全的病灶（红箭）、坏死灶（黑箭）以及复发病灶（白箭）

RFA辅助肝切除术是近年来出现的一种新的肝切除方法。双列线形射频电极和 HabibTM 4X 射频凝固器的出现，大大缩短了肝切除的手术时间，不但提升了肝切除的效率还保障了患者的安全。该方法利用 RFA 的热凝止血特性，可以轻松、快捷地对肝断面细小的血管进行止血，如果肝脏功能储备好，并且剩余肝脏体积较大，也可在肝脏切除前做预切线的预凝，可最大程度地减少术中出血量，降低手术难度，提高手术安全性。然而，需要注意和警惕的是，应用该术式时，一定要注意防止热损伤波及肝门部的血管和胆管，以防对它们造成损伤。

在 HCC 患者等待肝移植的漫长过程中，可考虑对 HCC 病灶行RFA治疗。肝移植手术虽然是根治 HCC 的重要手段之一，但世界范围内供体器官的短缺，限制了肝移植术的进一步应用。受体在漫长的等待时间内，常常会因为HCC的进展而错失移植的机会。有研究[12]表明，肝移植前 RFA可显著延长肝移植受体等待肝移植的时间而并不增加受体死亡的危险。国外的研究[13]建议，如果等待时间超过半年，则需要采取 RFA 或 TACE 等措施以阻止肿瘤的进一步发展。而 RFA相比于 TACE，则具有更好的治疗效果，已被很多移植中心广泛用于肝移植手术前的减瘤治疗。我们的经验是，如果预计等待肝移植时间长，可以RFA联合TACE，这样能显著降低肝移植术后的远期复发率，并能大幅提高肝移植的中远期疗效。

另外，对于多结节多中心性HCC，一般都伴有肝硬化，肝脏储备功能多较差，如果全部切除病灶，可能会引发患者肝功能衰竭，一般可以选择手术切除主要的病灶，用RFA治疗主病灶之外的小病灶，这样常常会取得良好的疗效。另外，为了提高RFA的疗效，可以联合TACE、靶向药物等治疗，效果优于单用RFA治疗。

4  RFA的局限

虽然，RFA作为一种微创治疗手段，而且具有肯定的疗效，已成为HCC治疗选择中的重要组成部分。但是RFA治疗亦有不足，主要是RFA治疗后复发率高。尤其是HCC位于肝脏的表面和肝内大的管道（血管和胆管）旁、紧邻膈顶、胆囊和胃肠道等这些特殊部位，由于担心并发症，FRA往往不彻底，相对而言复发率更高。四川大学华西医院有研究[14]证实：对符合米兰标准的HCC，手术切除比RFA有更高的远期生存率和更低的复发率。即便作为RFA治疗效果最好的直径小于2 cm的HCC患者，手术切除也比RFA有更高的生存率和更低的复发率，尤其是血管旁的小HCC手术切除效果更加优于RFA。例如，2年前笔者团队接诊了1例在某大型医院小HCC（RFA前肿瘤病灶直径小于3 cm）RFA 治疗后3个月复发患者，实施了病灶切除术，证实在消融病灶旁复发（图1b 和1c）。对于直径大于3 cm或者更大直径的HCC患者，手术切除比RFA的生存率高和肿瘤复发率低，二者差异更加明显。虽然对于大病灶，重复RFA策略是获得完全消融的最佳策略，但是对于重复RFA治疗显然可明显地增加治疗费用，加重患者的经济负担[15]。对于恶性肿瘤，最好还是一次消融成功，更符合外科治疗的原则。国家卫健委的指南[3]也推荐对于直径３～５cm的HCC治疗宜首选手术切除。

造成RFA治疗HCC高复发率的因素是消融不完全，如果HCC存在多发卫星灶，以及肿瘤恶性程度较高并有血管侵犯，加之手术适应证选择不当，消融不完全在所难免。因RFA治疗HCC，它只消融主癌灶及其周围的微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）区域，病灶清除的彻底性方面远不及肝切除术和肝移植术，尤其是伴有 MVI 的病灶，RFA 术较肝切除术和肝脏移植复发率更高。5个月前，笔者团队又接诊1例在外院RFA后4个月复发的患者，实行病灶切除术，发现RFA既有消融不完全的病灶，又有复发的病灶（图1d）。

针道转移是 RFA 治疗 HCC 后较少见的并发症之一，虽然针道转移对患者的远期生存影响不大，但针道转移的发生可使HCC有发生医源性播散的可能性，还是应尽量避免。针道转移常见原因如下：消融针多次反复穿刺；病灶临近肝表面，消融针直接穿刺肿瘤；消融针道时，温度太低或拔电极针速度过快，可导致针道消融不充分，并使针上黏附残存的HCC细胞播散等[16]。

5  总结

HCC是恶性程度和死亡率很高的一种疾病，延长患者的生命是治疗的首选，目前手术切除是根治HCC尤其是小HCC的首选方法。无论从生存率还是经济费用的角度，小HCC的治疗都应首选切除治疗。笔者团队，对于直径小于5 cm的HCC，手术切除后5年生存率已经超过80%，而且连续1 500例肝切除无围手术期死亡和肝功能衰竭、术后出血等严重并发症，因此肝切除目前是非常安全的手术。对于RFA治疗HCC而言，RFA也有很多优点例如创伤小、操作容易、手术安全、围手术期并发症和死亡率低等。对于肝硬化较重的小HCC，对于不愿意接受手术切除的小HCC以及位于肝脏中央的小HCC（切除时需要牺牲较多肝脏组织），复发HCC等，RFA都是非常值得选择的治疗手段。

任何一种治疗手段都有它的优点和缺点，外科医生不能把眼光仅局限于一种固定的治疗手段，要有广阔的全局视野，将任何一种治疗手段为我所用，唯一目的是延长患者的生存期，改善患者的生活质量。因此对HCC治疗我们既不能盲目追求微创而忽视肿瘤的根治原则，也不能盲目追求根治性切除而忽视手术的风险以及低估术后并发症对患者的严重影响。需要从整体权衡各种治疗手段的益处与风险，进而选择合理的治疗手段，使患者得到最佳的临床治疗，进而延长生命，提高生活质量。

重要声明和参考文献略。

版权声明：本文为《中国普外基础与临床杂志》首载文章，其他公众号等传播媒体如需转载，需联系本刊编辑部获取授权，并将“本文刊发于《中国普外基础与临床杂志》，年，卷（期）：起止页或本文刊发于《中国普外基础与临床杂志》，年，优先出版”标注于醒目位置，谢谢合作！