【麻海新知】COVID-19大流行对慢性疼痛的影响

背景：COVID-19大流行改变了人类的日常生活，对脆弱人群——尤其是慢性疼痛人群影响尤甚。2020年3月，由于COVID-19大流行的不确定性导致人们突然中断了对慢性疼痛患者的治疗。尽管研发了有效的疫苗，但在大流行的随后两年中，总死亡人数现在已接近600万。随着医疗系统因急性感染患者和供应链中断而变得紧张，医疗服务的提供也发生了变化，这导致慢性疼痛患者面临手术取消和其他挑战。就像疾病本身一样，新冠肺炎对现有和新发疼痛的影响是复杂的。COVID-19及其相关风控对全球疼痛患病率和发病率产生了不同的影响。在全球范围内，包括“疼痛”在内的搜索引擎术语有所增加，这表明全球范围内公众对疼痛的兴趣和担忧有所增加。在许多国家，人们被工作的不确定性、保持社交距离、社会隔离所影响，这些都可能导致生理性疼痛和心理困扰。在北美，因过量阿片类药物导致的死亡在COVID-19大流行期间有所增加，美国所有州的死亡率都呈上升趋势。      初步的文献检索发现，报告这种流行病对慢性疼痛的影响是十分必要的，可以帮助提高对受影响人群的了解，并满足他们对临床护理和研究工作的需要。2022年9月，加拿大麦克马斯特大学麻醉系H. Shanthanna教授在Anaesthesia杂志刊发一篇临床叙述性综述，探讨了COVID-19大流行对慢性疼痛的影响，并讨论了COVID-19大流行对慢性疼痛负担的影响、长期冠状病毒导致新发疼痛的可能机制以及COVID-19疫苗和疼痛干预措施。  

方法

本叙述性综述的依据是对Medline、Embase和Cochrane数据库中有关慢性疼痛及其治疗和COVID-19相关的文献进行系统检索。使用OVID界面搜索“疼痛”或“慢性疼痛”，并结合“COVID-19”或表示COVID-19后遗症的词汇(长期COVID-19、急性COVID-19综合征、重症监护综合征)，Medline的搜索策略见在线支持信息(附录S1)。首次搜索于2022年2月7日进行，并于2022年4月12日重复进行。筛选相关文章的标题和摘要。参考文献均经过人工检索核验以排除其他的研究。删除重复项后，审查所有研究设计的英文原稿，确定结果与本综述的目标相关性。随后，将选定的文章分为几个部分，在叙述性综述中总结相关结果。

结果         共审查了3859个标题和摘要。由于大量出版物报道了与SARS-CoV-2感染相关的疼痛，我们只研究专门评估和报告疼痛症状的文章。主要结果见表1和表2。已发表的与SARS-CoV-2感染后疼痛相关的文献包括疾病严重程度和不同症状的幸存者。因此，疼痛后遗症被描述为不同的术语，如2019急性冠状病毒病/COVID-19综合征、COVID-19长期后遗症、急性 SARS-CoV-2感染后遗症和长期COVID   病   。   一些学者认为这些症状类似于“重症监护后综合征”。COVID-19后疼痛的诊断没有公认的术语或标准，根据美国疾病控制和预防中心(CDC)的   标准   ，初始感染后精神和身体健康的持续症状＞4周，既符合标准。

表1 与COVID-19相关的头痛及疼痛的主要表现

表2 COVID-19大流行对慢性疼痛患者的影响和疼痛干预中类固醇的使用

COVID-19的疼痛症状

我们的目的不是详细说明急性COVID-19相关疼痛的负担、特征和治疗，而是认识急性疼痛和COVID-19的相关性。急性感染期间，常见的症状包括全身性肌痛、头痛以及上呼吸道症状。根据大流行前5个月发表的研究(n = 12046)，关节痛和/或肌痛的发病率为15.5%。尽管欧洲的研究报道的两种症状的患病率更高，但大多数研究来自中国。目前还不清楚这种差异是基于病毒的毒株不同，还是基于病毒对不同地区影响的时间不同。对54项评估症状发生率的研究进行统计显示，最常见的症状是：头痛（1.7–33.9%）、喉咙痛（0.7–47.1%）、肌痛/关节痛（1.5–61.0%）、胸痛（1.6–17.7%）和腹痛（1.9–14.5%）。最近，土耳其的266名COVID-19患者进行的电话调查显示，72%的患者存在疼痛，包括肌痛(50%)、头痛(49%)、神经病理性疼痛(25%)和多关节痛(14%)。其中32%的患者使用简单的镇痛药，麻木是最常见的神经痛症状，神经痛与头痛之间具有强相关性。肌痛与女性、发热、喉咙痛、头痛和多关节痛显著相关。头痛已被认为是急性SARS-CoV-2感染和COVID-19后遗症的常见症状。它是五种最普遍的急性症状之一，其特异性为90%，在大流行的早期阶段还会出现发热、疲劳、肌痛和关节痛。在一项评估急性期头痛症状的meta分析中，它在非住院患者（58%）中比在住院患者（31%）中更为普遍。与没有头痛症状的患者(31.2±12.0天)相比，头痛患者感染SARS-CoV-2的临床病程较短，症状持续（23±11.6）天。

在一项对严重COVID-19患者的多中心研究中，两种最常见的疼痛症状是头痛(30%)和胸痛(23%)。有趣的是，当年龄和性别可控时，头痛患者转入ICU的可能性较低，而无疼痛与转入ICU(OR 2.92)和死亡(OR 3.49)正相关。大多数研究是回顾性研究或横断面调查，容易出现数据不完整或偏差。然而，即使是在不同国家进行的研究，也有一些观察结果是一致的。重要的是，急性期出现头痛似乎预示预后较好。

SARS-CoV-2感染幸存者持续性疼痛的负担    

有关SARS-CoV-2感染后疼痛的研究主要是不同时间点的诊断、住院或出院后进行的调查，很少有队列和病例对照研究。由于疼痛在许多研究中已被视为症状之一，并在一些研究中被视为感染的首要结局，因此很难准确地计算COVID-19后疼痛负担、特征的具体研究数量。一项综述描述了大流行早期(截至2020年10月02日)用德语和英语报告的研究，指出虽然缺乏关于慢性疼痛症状的确切数据，但它指出慢性疼痛的发病率是呈上升趋势。FAIR Health数据库包含超过340亿私人医疗索赔记录，涉及1959,982名COVID-19患者，其中5.1%的患者有持续疼痛。持续疼痛是五种最常见的诊断后持续≥30天的症状之一，在大流行早期进行的研究评估发现，关节疼痛或胸痛的加重是感染后2-4个月的主要症状。在一项相对近期的研究显示，与住院对照组(分别为11.0%和2.7%，P= 0.001)相比，感染COVID-19的住院患者的新发全身疼痛(65.2%)和新发头痛(39.1%)的患病率显著更高。一项对28,438名COVID-19幸存者的meta分析表明，头痛的患病率随着时间的推移而下降。发病或住院时，不同时期头痛的总患病率为47.1%（95%CI 35.8-58.6%）；30天10.2%（95%CI 5.4-18.5%）；60天16.5%（95%CI 5.6–39.7%）；10.6%（95%CI 4.7–22.3%）；发病/出院后180天≥8.4%（95%CI 4.6-14.8%）。在COVID-19患者中新发慢性疼痛(＞3个月)患病率为19.6%，而对照组为1.4% (P = 0.002)，即使以前没有疼痛的患者，这些差异仍然显著。此外，嗅觉丧失的COVID-19患者新发疼痛的概率(83.3%)明显高于嗅觉没有变化的患者(48.0%，P = 0.024)。考虑到这是一项针对46名COVID-19患者和73名对照组患者的相对样本量较小的横断面研究，且没有其他研究表明嗅觉丧失和疼痛的相关性，这一发现的证据水平很低。在截至2021年5月的研究中，系统回顾性meta分析评估了14639名COVID-19住院患者和11070名非住院患者的时间过程和COVID-19后遗疼痛症状。约10%的患者在第一年的某个时间出现与肌肉骨骼相关的COVID-19后遗疼痛，并在不同的随访期间出现肌痛（5.6%–18.2%）、关节痛（4.6%–12.1%）和胸痛（7.8%–23.6%）。有趣的是，他们观察到，从症状出现到第30天，COVID-19后遗疼痛的概率下降，60天后增加，但在感染后的180天出现第二次下降。该综述包括6份预印本，以及同行评价研究，其中大多数（73%）是横断面研究，只有6个是纵向队列研究。风湿病和肌肉骨骼症状已在一些后续研究中明确评估。在300例COVID-19患者中，92.3%、72.7%和56.3%分别在住院2周和1个月时报告了一些肌肉骨骼症状。这些症状主要包括1月内的疲劳(44.3%)、背部疼痛(22.7%)、关节痛(22.0%)、肌痛(21.0%)、腰痛(16.3%)、颈痛(10.3%)。较高的BMI与1个月内持续疲劳(OR 1.08, 95%CI 1.03-1.13)、肌痛(OR 1.08, 95%CI 1.01-1.14)和关节痛(OR 1.07, 95%CI 1.02-1.14,P = 0.012)的几率增加相关。当他们对同一队列的患者进行3个月和6个月的随访时，分别有74.6%和43.2%的患者出现至少一种风湿病和肌肉骨骼症状。6个月时，常见症状包括疲劳(31.6%)、关节疼痛(18.6%)和肌痛(15.1%)。在调整后的模型中，女性患者在6个月时更容易出现疲劳(OR 1.99, 95%CI 1.18-3.34)、肌痛(OR 3.00, 95%CI 1.51-5.98)和关节疼痛(OR 3.39, 95%CI 1.78-6.50)。在一项对738名因COVID-19住院患者的研究中，入院时肌痛患者(n=369)比无肌痛患者在感染后7个月更有可能发生持续性肌肉骨骼疼痛（42.5%）。肌痛患者也更有可能出现3种以上的长期COVID-19后遗疼痛症状，其中最常见的是疲劳、活动时呼吸困难、肌肉骨骼疼痛、休息时呼吸困难、脱发和记忆丧失。如果考虑“原有肌肉骨骼疼痛恶化”或“新发肌肉骨骼疼痛”，则新发COVID-19后肌肉骨骼疼痛的患病率为73.2%。长期阿片类药物治疗和COVID-19的流行病学证据不足。一项大型回顾性数据库研究表明，长期使用阿片类药物治疗的患者预后较差，包括急诊就诊、住院、机械通气、血管升压药物支持和死亡率增加；然而，研究人员无法评估阿片类药物剂量的影响。最近的一项meta分析包括5项高质量的观察性研究，经校正分析，同时使用阿片类药物的COVID-19患者死亡率(OR 1.72, 95%CI 1.09-2.72,P = 0.02)和ICU入院率均增加。虽然这些研究没有区分处方类药物和其他阿片类药物，但结果表明，阿片类药物通过免疫调节和呼吸抑制等多种机制影响疾病的严重程度。    

危重COVID-19患者与重症监护综合征患者类似，易出现一系列疼痛症状。暴露于机械通气、神经肌肉松弛剂和类固醇会增加患者急性呼吸窘迫综合征、肌病和创伤后应激障碍的风险。

据报道，俯卧位通气会增加周围神经损伤的风险，并可能伴有虚弱和疼痛。在大流行早期，ICU接受治疗的100名患者中，疼痛是出院后第48天的第六大常见症状。为了解决 ICU的COVID-19患者对重症监护后综合征（包括慢性疼痛）的需求，Ojeda等人报道了他们的随机对照试验方案，包括早期护理、治疗性教育和心理干预，并分别发表了对患者进行随机对照试验的筛选和出院1个月后调查的结果。在65例患者中，51%出现新发疼痛，44%出现2个以上身体部位疼痛，39%出现显著疼痛(NRS＞3分)。他们中的许多人表现为弥漫性疼痛综合征，并伴有疲劳、肌痛、相关的创伤后应激障碍和抑郁症。2010年SARS流行后的报告描述了类似的症状，反映了纤维肌痛或慢性疲劳综合征。出院后6个月，大多数COVID-19 ICU住院患者的疼痛几率与普通人群相似，但那些有持续性症状的人往往出现严重功能衰退。    

冠状病毒相关疼痛的发病机制及治疗方案    与SARS-CoV-2感染相关的疼痛可能有多种原因。

从已发表的文献中可以得出三个主要的类别：全身炎症免疫机制、直接神经病变机制、与COVID-19病理或治疗相关的继发机制（图1）。病毒感染引起显著的炎症和免疫改变，并通过各种途径影响神经系统。

所提出的机制可能是通过神经性炎症因子与嗅腔内的神经紧张素-1(NRP-1)受体结合，直接进入中枢神经系统，或通过破坏血脑屏障（向神经性），以及通过血管紧张素-2受体引起全身感染。有趣的是，在大鼠模型中，NRP-1与病毒刺突蛋白的结合似乎不仅阻断血管内皮生长因子-a和NRP的结合，而且表现出抗异动力特性，表明疼痛症状的减轻可能在疾病传播的增加中发挥作用。神经系统受累可破坏下丘脑应激系统的稳态机制，从而导致类似肌痛性脑炎或慢性疲劳综合征的疲劳症状。为了支持这一观点，正在进行的研究考虑使用低剂量纳曲酮，这可能影响促炎细胞因子的释放。有报道表明目前自主神经系统参与其中，特别是交感神经系统。尚不清楚是否有一部分患者的交感神经系统兴奋性增加；然而，有合并症的患者出现不良结果的风险更高。这可能会导致自主神经功能异常或过度炎症的状态。星状神经节阻滞已被考虑调节交感神经过度兴奋。然而，蝶腭神经节阻滞治疗非特异性头痛的原理尚不清楚。肌痛在其他病毒性疾病中很常见，由白细胞介素-6 (IL-6)介导，在肌肉和关节组织中上调。目前尚不清楚血管紧张素-2的累积是否可导致中枢性疼痛。入住ICU可能与继发性疼痛和重症监护后综合征相关。肌病可由药物治疗和静止不动引起。俯卧位通气可导致周围神经损伤。

同样，已知的卒中发病率增加可能导致幸存者中风后疼痛负担增加。考虑到COVID-19患者的各种生理和心理障碍，治疗重点一直是多学科联合治疗，以促进身心康复。

图1 COVID-19患者疼痛及相关症状的可能机制 

大流行对慢性疼痛患者的影响    由于社会孤立、焦虑和抑郁的程度增加、医疗保健服务的中断，大流行对慢性疼痛患者产生了严重影响（见图2）。关于对疼痛负担影响的报告在国际上有所不同。在西班牙、英国、美国、加拿大、日本、奥地利、德国和瑞士，与COVID-19相关的封控增加了慢性疼痛患者的疼痛负担。2020年8月对25,482名日本参与者进行的调查显示，10.4%的患者在大流行期间出现持续性疼痛，其中6.3%的患者疫情前就已存在慢性疼痛。在COVID-19大流行期间，孤独感和被社会孤立感的增加使所有类型的疼痛、疼痛强度的流行率和发病率增加。一项对奥地利、德国和瑞士的719名患者的调查显示，53%的慢性疼痛患者因生物和社会心理因素发生了恶化。同样，在14个国家(n=14,975)进行的调查显示，在大流行期间，在某些疾病状态下疼痛症状的增加更为显著，如系统性红斑狼疮和纤维肌痛。相比之下，另有研究显示，疼痛患者群体或特定患者群体，如子宫内膜异位症人群现有疼痛有所改善(n=285)。许多研究显示，在大流行前后，疼痛负担没有显著差异。在流感大流行期间，五个欧洲国家的疼痛没有变化，但巴西队列的疼痛有所增加。此外，其他研究显示了矛盾的结果，在同一研究中，患者的功能增加或减少取决于所使用的调查工具。尽管在大流行前后，也报道了患者类似的疼痛评分，但由于新冠大流行环境下患者因素的影响，更有可能使脆弱人群的疼痛负担增加。例如，德克萨斯州的一项研究表明，白种人患者背部疼痛有所改善，而黑人/非裔美国人患者则没有改善。在新冠大流行期间，疼痛负担增加的风险因素包括：女性、非白人种族、低教育水平、残疾人就业状态。在患有慢性疼痛的年轻人中，直接接触SARS-CoV-2感染没有影响疼痛，但经济压力确实加剧了疼痛症状。在许多情况下，灾难性疼痛或焦虑与大流行期间更严重的疼痛感知有关。尽管远程医疗的广泛应用促进了医疗保健的获取，但研究发现，疼痛负担较高或焦虑程度较高的患者对远程医疗的接受程度较低，而推迟或取消干预的患者更有可能报告疼痛加重。在大流行期间，美国和加拿大因阿片类药物过量导致死亡的人数大幅增加，尚不清楚针对疼痛患者的阿片类处方是否是原因之一。鉴于患者接受手术和医疗服务的机会减少，药物过量导致死亡人数的增加很可能是由于混合或掺假配方的非法芬太尼、芬太尼类似物、甲基苯丙胺和可卡因的使用增加所致。来自欧洲的数据表明，在大流行之前和期间获得阿片类处方药方面一直存在很大的差异。尽管无法获得最新数据，但欧洲毒品和毒瘾监测中心2020年6月的一份报告以及减少危害国际的一份独立报告表明，非法毒品的可获得性总体上有所下降，这主要是由于欧洲和亚洲采取了与大流行病有关的封控措施。新冠大流行减少了慢性疼痛患者的心理支持，并降低了慢性疼痛患者应对疼痛策略的能力。即使在显示疼痛没有增加的研究中，其他生活质量指标，如应对、情绪和社会支持，在封控期间也会恶化。

尽管证据质量很低，但许多研究表明，定期活动或运动可以减轻疼痛，改善身体机能。封控期间，疼痛强度的增加与体力活动的减少相关。这种身体活动的减少被观察到是由逃避恐惧和发生灾难而引起的。对COVID-19感染的恐惧强度也与现有慢性疼痛患者更高的疼痛强度和身体机能水平下降有关。

图2 COVID-19大流行期间慢性疼痛患者症状负担的影响因素

COVID-19疫苗和慢性疼痛干预措施    

截至2022年3月，SARS-CoV-2疫苗可通过体液和细胞免疫反应途径提供保护，分别于接种病毒载体疫苗（阿斯利康、强生）14天后起效；接种基于mRNA的BNT162b2（辉瑞）疫苗和mRNA-1273（莫德纳）疫苗第二针7天后起效。有人担心疫苗对接触类固醇的患者的疗效会下降。尽管美国疾病控制与预防中心尚未对用于止痛的类固醇与COVID-19疫苗接种的时间点间隔提出建议，但已有的数据可以推动一些建议。比如，服用皮质类固醇的患者对乙型肝炎、流感、肺炎球菌以及基于mRNA的辉瑞和莫德纳COVID-19疫苗的免疫反应会减弱。一些其他研究发现，短期类固醇治疗后，对破伤风类毒素或流感疫苗的免疫反应没有降低。可惜的是，辉瑞、和阿斯利康的疫苗都是在实验中开发的，排除了在入组前6个月有超过14天服用20mg.day-1以上类固醇的患者。强生公司的疫苗试验(Janssen III期ENSEMBLE)排除了试验前6个月内每天接受强的松治疗总时长＞2周的患者。尽管这些早期的限制阻碍了类固醇对疫苗反应的影响，但一些新的研究表明，在类固醇暴露的情况下，疫苗的有效性会降低。美国疾病控制与预防中心免疫实践咨询委员会报告说，服用高剂量糖皮质激素的患者可能降低了对第二剂mRNA疫苗的反应，因此需要在第二次接种28天后接种第三剂。这得到了Naranbhai等人的研究的支持，该研究表明，在使用类固醇的癌症患者接种疫苗后，抗体水平较低。在服用泼尼松的慢性炎症性疾病患者中也观察到类似的结果。一项小型研究(n=133)表明，摄入平均每日剂量为6.5mg强的松的患者的抗体滴度降低了10倍，中和病毒的能力降低。不过滴度降低似乎与剂量无关，因为即使在每天服用< 5 mg.day-1的患者中效果也会持续。因此，对于接受类固醇镇痛治疗的患者，应该注意疫苗接种时间。对风湿病患者的一项研究中发现类似的结果，服用糖皮质激素(n = 130)的患者，强的松平均剂量为6.7±6.25 mg.day -1，降低了对辉瑞mRNA疫苗的免疫反应。然而，一项对患有炎症性肠病的退伍军人的队列研究显示，暴露于类固醇或未暴露于类固醇的疫苗有效性没有差异，这表明定量滴度的降低可能不会产生临床影响。感染风险增加是长期使用类固醇的一个公认的副作用，尽管接种过疫苗，但SARS-CoV-2感染的已知危险因素包括年龄>50岁和免疫抑制。类固醇通过破坏炎症细胞因子通路和一些其他机制作为免疫抑制药物的作用，这些机制是未来值得研究的主题。然而，一项回顾性研究评估了443名在大流行期间累计接受了504次类固醇注射的患者的IgG抗体，发现SARS-CoV-2感染率没有差异。

免疫实践咨询委员会报告称，活病毒疫苗（目前正在开发用于COVID-19的疫苗）不会将使用类固醇列为禁忌症，前提是治疗持续时间小于2周，低至中等剂量。如果不符合这些标准，应在停止大剂量治疗后3个月或超过2周的每日类固醇治疗后，延迟接种活病毒疫苗。

许多研究指出，在活疫苗的设置中，如果强的松剂量超过2mg.kg-1或20 mg.day-1超过2周，有发展感染的担忧。    总之，COVID-19持续大规模流行增加了世界大部分地区的疼痛负担，不仅是原先存在慢性疼痛的患者，还是任何感染SARS-CoV-2并出现持续性疼痛症状的患者。我们的综述表明，需要关注所有COVID-19患者的后遗疼痛，ICU监护的患者发生重症监护后综合征的风险增加。具有一些特定指征的患者更容易受到大流行效应的影响，这导致已存在慢性疼痛患者的疼痛负担加剧。大多数患者的治疗将需要多学科护理，有必要推进基于机制的治疗研究。 总结       以往的评论或社论都将重点放在COVID-19后遗疼痛的临床表现上，只考虑了由感染引起的急性疼痛，着重体现了发病率增加的可能性及疾病康复的必要性，这些已然过时。考虑到这一差距，作者开始回顾已发表的文献，以评估SARS-CoV-2感染后新发慢性疼痛的负担、类型和进展，以及该大流行对慢性疼痛患者的影响。另外，作者还回顾了与SARS-CoV-2感染相关的潜在疼痛机制，以及COVID-19后遗疼痛的治疗方法。      

慢性疼痛已被认为是长期冠状病毒的关键临床表现。SARS-CoV-2感染引起疼痛的机制可能由“全身性炎症免疫机制”、“直接神经病理机制”、“病毒感染或治疗引起的继发性机制”引起。健康的社会决定因素似乎使现有的慢性疼痛人群受到不同程度的影响。SARS-CoV-2感染增加了疼痛和头痛患者的绝对数量。急性期，主要症状为头痛预示着病程较轻。据报道，新发慢性疼痛很常见，可能涉及多种机制; 然而，其发病率随着时间的推移而下降，症状似乎有所波动。需要强化支持的患者尤其容易出现长时间的冠状病毒症状。一些证据表明，类固醇暴露（通常用于疼痛干预）可能会影响疫苗的疗效，但迄今为止还没有临床研究证据。虽然现有的慢性疼痛管理可缓解症状，但有必要在多学科、多领域进行基于机制的治疗研究。