Science子刊：再添实证，蛋白质合成错误会加速衰老，缩短寿命

我们都知道，DNA突变可能会导致癌症，这也被认为是衰老的潜在原因之一。然而，影响机体健康的蛋白质合成错误在很大程度上被忽视了，事实上在新蛋白质合成过程中引入的错误比在DNA复制过程中产生的突变更频繁。 

2021年9月，伦敦大学学院癌症研究所的研究人员在 Cell Metabolism 上发表的一项研究显示【1】，减少蛋白质合成中自然发生的错误可以改善不同模型生物的健康和寿命，首次证明了蛋白质错误减少和寿命之间的直接联系。此外，该研究还发现，一些被批准用于人类的、可以纠正蛋白质错误翻译的药物，也同样具有抗衰老特性。 

近日，苏黎世大学的研究人员在  Science 子刊  Science Advances 上发表了题为： Premature aging in mice with error-prone protein synthesis  的研究论文，该研究证实了 蛋白质合成错误的增加和小鼠寿命缩短及多种年龄相关表型过早发生相关。

为了直接验证蛋白质翻译错误导致衰老的可能性，研究团队开发出一种实验性哺乳动物模型，该动物模型表现出全基因组易翻译错误。为了改变翻译的准确性，研究团队选择了一种基于核糖体歧义突变 （ribosomal ambiguity mutation，ram） 的遗传方法，该突变在哺乳动物蛋白质合成中赋予容易出错的翻译的特性。 为了通过实验评估是否在哺乳动物核糖体中产生错误翻译，研究人员生成了稳定转染的 HEK-293 细胞，该细胞组成性地表达野生型 RPS9 或突变体 RPS9-D95N。 与未转染的 HEK-293 细胞相比，用野生型 Rps9或突变型Rps9 D95N 转染的细胞称为 RPS9 WT 或 RPS9-D95N。 用 myc 标记的野生型 Rps9 和突变体 Rps9 D95N 转染证明了转染的 RPS9 蛋白被整合到主动翻译的多核糖体中。

Rps9 D95N小鼠与野生型同窝小鼠出生以及早期无法区分，但长期随访显示，模型鼠从大约9个月大开始出现明显的过早衰老表型，包括脱发、白发、驼背、胸部变形、驼背姿势、眼睛白内障和身体状况不佳等症状。

根据 Kaplan-Meier分析，Rps9 D95N 突变的模型小鼠的寿命显著缩短，其过早死亡的风险总体上比对照组高6倍。研究发现只有3.5%的对照小鼠会过早死亡，且所有年龄都超过12个月，但 Rps9 D95N 模型小鼠中过早死亡的比例增加到24%。模型组小鼠的数量在6.5个月大时就开始下降，16个月大时下降速度明显加快。此外，与对照同窝小鼠相比，Rps9 D95N 突变小鼠的体重增加也在6至9个月大时开始减缓。

衰老和衰老过程可能与蛋白质合成及其准确性有关的观点多年来一直是一个有吸引力的话题，近些年围绕该话题的争论也未曾停止。总而言之，这篇Science Advances论文为哺乳动物的翻译准确性、寿命和衰老相关表型之间关系提供了实质性的证据。