【上新了-第144弹】内皮素A受体拮抗剂(Zibotentan)在系统性硬化症相关慢性肾脏疾病中的应用

上新了

CLINICAL TRIAL

Arthritis Res Ther 24, 130 (2022).

https://doi: 10.1186/s13075-022-02818-6

背景

• 硬皮病(系统性硬化症，systemic sclerosis，SSc)是一种多系统风湿性疾病，导致靶器官的血管损伤和纤维化

• 肾脏受累在SSc中很常见，引起慢性肾脏病(CKD)，甚至引发肾危象(SRC)

• 内皮素被认为是SSc的血管病变和其他表现的致病驱动因素，通过两种高亲和力G蛋白偶联受体ETRA和ETRB起作用

• 内皮素受体拮抗剂可分为非选择性，如波生坦或马西坦坦，或选择性，取决于对内皮素受体A和B亚型的相对亲和力，从而影响疗效和耐受性

• zibotentan是一种高度选择性的内皮素A受体拮抗剂

概述

• ZEBRA试验是一项II期、单中心、随机安慰剂对照试验、分为三部分

• 旨在评估zibotentan在继发于硬皮病的肾脏疾病患者中的安全性、耐受性和有效性

• 包括三项子研究

  ① ZEBRA1是一项为期26周的对CKD2或3期(eGFR>45 ml/min/1.73m2)的SSc患者进行的随机对照双盲试验

  ② ZEBRA2A是一项为期26周的安慰剂对照、单盲试验，在不需要透析的SRC患者中使用zibotentan

  ③ ZEBRA2B是一项开放标签的zibotentan在血液透析患者中的药代动力学研究

受试者

入组标准：

• ZEBRA1：CKD2或CKD3A

• ZEBRA2A：研究开始之日起1-12个月内经历SRC，定义为连续24小时内新发作的至少2次血压>150/85mmHg和肾功能下降，12个月内测量的血清肌酐比基线增加至少10%

• ZEBRA2B：不需要诊断SSc

排除标准：

• ZEBRA1：eGFR为60–89ml/min/1.73m 2且没有任何肾脏损害或疾病证据的人不被认为患有CKD2。不能在过去12个月内有 SRC史

• ZEBRA2A：如果患者需要肾脏替代治疗，则不符合条件

• ZEBRA2B：患者在过去3个月内接受过内皮素受体拮抗剂

干预措施

• ZEBRA1受试者以1:1随机分配，zibotentan每天10mg一次口服，如果出现副作用(如体液潴留)，剂量减少至每天一次5mg的最低剂量

• ZEBRA2A以2:1(zibotentan：安慰剂)随机化

•  ZEBRA1和ZEBRA2A，筛选后在基线、第1周以及每4周至第2 周，然后在第26、27和30周进行了12次随访。在第52周进行最后一次随访

• ZEBRA2B对需要透析的终末期肾病患者口服2.5mg至5mg zibotentan

试验流程图

• 👇图示ZEBRA1子研究的试验流程图

结局评估

主要终点事件：

• ZEBRA1：主要终点是安全性和耐受性，由不良事件(AE)和严重AE(SAE)，血清VCAM-1从基线到26周的变化进行评估

• ZEBRA2A：主要终点是安全性和耐受性，AE和SAE，以及eGFR从基线到第26周的变化

• ZEBRA2B：AE的数量、SAE的数量和性质，给药后基线、3、24和30小时的zibotentan血浆浓度(ng/ml)，24小时和30小时的样本分别在血液透析前和血液透析后

次要终点事件：

• ZEBRA1和ZEBRA2A的其他次要结果是eGFR、血清和尿液ET-1、MCP-1、sVCAM-1和sICAM-1

结果

1

基线资料

• 👇表示ZEBRA试验研究队列的基线资料

2

ZEBRA1子研究

• 13名患者接受了ZEBRA1试验，其中6名患者服用zibotentan，7人服用安慰剂

• 试验期间发生了47起AE：安慰剂组有27例，zibotentan组有20例

• 安慰剂组发生了1起SAE

• 尽管安全且耐受性良好，但zibotentan治疗组中与液体潴留相关的AE显著增加

• 血清sVCAM1(SRC标志物)在两组之间没有差异(👇图A左)

• 安慰剂组的GFR有所下降，相比之下，zibotentan组平均eGFR有所增加，52周更明显(👇图A右)

• 尿液MCP-1和尿液sICAM-1最近在其他研究中被确定为SSc-CKD的候选标志物。尿sICAM-1两组之间没有明显差异。但尿MCP-1水平在zibotentan组中下降，而在安慰剂组中增加(👇图B)

• 👇表示ZEBRA1的主要和次要结局数据总结

3

ZEBRA2A子研究

• 由于招募困难，只有四名患者被纳入 ZEBRA2A。两人被随机分配接受zibotentan组

• ZEBRA2A的4名患者经历了8次非严重AE，安慰剂和zibotentan组之间没有差异

• 安慰剂和zibotentan组各有一个SAE，两者均与研究药物无关(安慰剂组：心包积液，zibotentan组：社区获得性肺炎)

• 由于招募的患者数量较少，无法对ZEBRA2A 进行任何有意义的疗效分析

3

ZEBRA2B试验

• ZEBRA2B招募了8名患者，6名完成了第一次给药(2.5mg zibotentan)，2人完成了第二次给药(5mg zibotentan)

• 药代动力学分析证实了zibotentan在透析患者中给药的可行性，并表明了达到预期血浆浓度的潜在剂量👇

• 3名患者经历了非严重AE。发生了一起SAE(动静脉瘘假性动脉瘤和国际标准化比值(INR)升高)，与研究药物无关

评价

意义：

• EBRA临床试验子研究是更好地理解和探索SSc-CKD的重要一步，并为高选择性内皮素受体拮抗剂的安全性和潜在功效提供支持，这些拮抗剂可以在未来的试验中探索

• Zibotentan通常耐受性良好，治疗组之间的严重不良事件或任何与药物相关的SAE 证据不存在不平衡。然而在大多数患者中都出现了AE，包括需要医疗管理的体液潴留和体重增加，表明液体潴留可能部分是由于选择性ETRA拮抗作用

• 为血液透析患者定义了Zibotentan的合适剂量和药代动力学，表明2.5或5mg的间歇性给药表现为zibotentan的治疗性和无毒水平，可能有助于在其他临床试验和环境中使用

局限性：

• ZEBRA 1和ZEBRA 2A招募患者较少，意味着所有解释都应该谨慎，并且不可能进行正式的统计比较

By 肾世风云·很咸的饭团🍙