微生物对尿石症贡献的代谢潜力的视角

Agudelo J, Miller AW. A Perspective on the Metabolic Potential for Microbial Contributions to Urolithiasis. Kidney360. 2021 Apr 22;2(7):1170-1173. doi: 10.34067/KID.0000492021. PMID: 35368346; PMCID: PMC8786102.

微生物对尿石症贡献的代谢潜力的视角

尿石症的患病率一直在稳步上升，发病时间越来越早（1）。目前关于尿路结石发病发病机制的知识很少，纠正尿液化学的临床策略在预防结石复发方面仅部分有效（2）。肾结石是由生物基质中的矿化支架组成的复杂结构，该基质含有蛋白质，代谢物，糖和细胞成分，例如脂质和细胞外囊泡（3）。石质化合物有许多潜在的来源，包括饮食、宿主代谢和微生物代谢。鉴于居住在宿主（微生物组）的微生物的巨大多样性和个体间变异性以及宿主相关微生物群落随时间推移的可塑性，对这些化合物的微生物贡献可能是最可变的（4）。尽管专注于单一细菌物种在尿石症发展中的作用的研究在动物和临床试验中产生了相互矛盾的数据（5），但现代多组学技术的进步重新引起了人们对微生物组对这种疾病发作的贡献的兴趣。最近的分析发现，抗生素使用与尿石症的发作（6-8）以及尿石症和微生物组组成（9）之间存在显着关联，这表明微生物组影响尿石症的发作。微生物组影响许多对健康重要的因素，包括上皮屏障完整性，适应性免疫反应和毒素代谢等（10）.。通过使用抗生素，饮食或其他因素破坏这些微生物服务可导致慢性炎症，复发性感染，自身免疫性疾病或其他疾病（11）。鉴于尿石症微生物组研究的最新进展，必须了解微生物组导致这种疾病的方式，这将有助于设计未来的机制研究。因此，从这个角度来看，我们使用几个例子来讨论将微生物组与尿石症发作联系起来的潜在因素，并将这些相互作用置于背景中，并以未来微生物组和尿石症研究的最有希望的领域得出结论。

微生物参与结石形成开始的类别

对尿石症的任何微生物贡献都可以由三个不同的类别来定义，并共同构建微生物组的岩石发生的代谢潜力。为了说明三类相互作用，我们将重点介绍两个截然相反的例子：尿路中与鸟粪石和磷灰石结石相关的奇异变形杆菌，以及与草酸钙（CaOx）结石负相关的肠道中草酸菌。

首先，微生物可以对结石形成产生促石或抗石原影响。奇异假单胞菌感染是一种众所周知的促石相互作用，可导致鸟粪石和磷灰石的形成（12）。草酸盐代谢由O. formigenes代谢，其在吸收之前消除一些肠道草酸盐的一部分（13），是抗致石相互作用的一个例子。然而，福米金人与尿石症之间的关系目前尚无定论（14）。

需要考虑的第二个方面是，微生物组的促石性或抗石原作用可以在岩石发生的相邻位置或岩石发生的生理上游位置（例如肠道）施加。在上面的例子中，尿路中产生脲酶的奇异型假单胞菌正在对结石形成产生相邻的影响，因为它的位置相对于形成部位。相反，肠道中草酸盐降解的前半基因对结石形成的上游有影响。

最后，微生物组可以通过直接或间接的贡献来促进结石的形成。微生物对结石起病的直接贡献是有问题的微生物直接改变结石形成元素。草酸盐降解的奥福米金人就是这种情况，它降低了体内草酸盐的水平。间接微生物贡献是指所讨论的微生物影响宿主或微生物环境，而不是结石元素。产生脲酶的奇异型假单胞菌是间接贡献的一个例子。脲酶将尿素水解成氨和二氧化碳，增加尿路内的局部pH值，并改变磷酸盐晶体生长的热力学（15）。宿主环境的这种变化，而不是直接的微生物副产物，有利于钙和镁离子的沉淀形成鸟粪石和磷灰石（15）。然而，这些反应产生的氨也掺入所得的石头中，这是直接的贡献（16）。此外，可以在参考文献中找到三个类别中每个类别的排列（表 1).

表 1.微生物组与尿石症或合并症之间潜在相互作用的大多数排列在文献中都有例子

a脆皮乳杆菌和尿石症的作用是相关的，并且没有进行机械研究来确定直接或间接对结石形成的贡献。

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影响微生物对尿石症贡献的其他因素

人类微生物组用于结石形成的总代谢潜力由几个关键因素控制，从根本上由微生物组的多样性驱动（4）。随着遗传多样性的增加，微生物与宿主环境相互作用以产生促石或抗石原作用的方式也越来越多。人类微生物组的密度和多样性在结肠远端最高，并且对整个宿主生理学具有很强的影响潜力（17）.相比之下，下尿路的微生物组的密度比远端结肠低约七个数量级，约占总体多样性的1/20（18）。最近的研究一致地通过基于培养物和分子的方法检测肾结石中的细菌（6），这表明常驻微生物组也必须存在于上尿路中并促进岩石发生。事实上，最近对肾结石的生物地球化学研究揭示了结石中溶解和再钙化的活性位点，表明生物膜活性（19-21）。此外，体外研究表明，泌尿道中大肠杆菌菌株的鞭毛促进CaOx结晶（22）。这些数据表明肾脏细菌在岩石发生中存在复杂、直接的参与。然而，没有研究直接寻找常驻肾脏微生物组的存在。因此，关于上尿路微生物组如何影响宿主生理学的知识是有限的，无论是否与尿石症有关。

微生物代谢潜力的实现在很大程度上是由宿主消耗的饮食驱动的，该饮食提供了微生物生长所需的大部分底物，因此可以促进或抑制结石的形成。例如，当在饮食中补充草酸盐时，O.甲酰亚基因的丰度增加（23）。相比之下，高脂肪，高糖饮食在动物模型中引起细菌草酸盐代谢的急性损失（24）。最近发表了一篇关于可以通过微生物组改变岩石发生的营养因素的详尽综述（25）。除了饮食对微生物代谢潜力的影响外，某些药物还可以以可能影响尿石症的方式改变微生物组。例如，三项独立研究将抗生素的使用与尿石症和微生物组联系起来（6-8）。然而，其他药物，如利尿剂、抗酸剂、免疫抑制剂等，也可能以影响尿石症的方式影响微生物组。此外，将微生物组与尿石症联系起来的特定代谢物可以通过代谢组学技术进行量化，如前所述（6，26）。

除了微生物代谢潜力和饮食外，宿主还以关键方式影响微生物对尿石症的潜在贡献。首先，宿主的免疫系统和微生物组通常相互作用以产生稳定的稳态，这有助于控制微生物组的整体组成和生物量，从而控制微生物组产生的副产物的类型（27）。此外，宿主在形成结石的肠道和尿路之间有许多屏障，从而限制了肠道微生物产生或修饰的潜在促石或抗石原化合物到达结石形成部位。例如，肠上皮阻止化合物（如不溶性CaOx晶体）进入血液（28）。肠道上皮屏障的完整性也可以被肠道微生物组改变（改善或减少）（29）。在促致石或抗石原化合物进入循环后，它可以在到达肾脏之前积聚在其他组织中。例如，草酸盐是尿路结石中最常见的元素，也可以整合到接受透析的患者的冠状动脉钙化中（30）。最后，许多促石或抗石原化合物可以在肾小球中过滤掉，然后到达肾结石通常起源的小管（31）。例如，降低GFR可导致草酸盐的血浆水平升高（32）。因此，宿主通过塑造微生物组的整体组成，并通过微生物组产生或修饰的化合物在到达肾脏之前的积累或排泄来调节微生物组的促石和抗石原活性。微生物组影响尿石症发作的潜在方式总结如下：图 1.

图 1.

微生物组对肾结石的贡献模型。将微生物组与肾结石发作联系起来的一般途径。肠道微生物组和由此产生的代谢组主要受饮食，抗生素和宿主免疫系统的影响。随后，肠道微生物组产生的化合物可以通过产生或消除促石或抗石原化合物或通过影响肠道屏障完整性间接影响结石的形成。前成石或抗石原化合物被吸收到血液中后，可以通过在其他器官中的积聚或通过肾小球滤过除去。在肾小管中，肠道微生物群产生的剩余化合物或由结石形成部位或附近的尿路微生物群产生的化合物可以影响岩石发生的概率。

微生物对尿石症发病的贡献的未来方向

促进或抑制结石形成的微生物活动的两个最可能的部位是胃肠道和泌尿道。肠道微生物组比泌尿道具有更大的微生物密度和多样性，并且直接由饮食改变。然而，肠道微生物组的代谢输出在到达肾脏之前必须经过几个障碍。相比之下，尿路微生物组的多样性和生物量要少得多，但位于岩石发生部位或附近。因此，尿路微生物组产生的任何促石原或抗石原活性都会对整个岩石发生产生更直接的影响。事实上，比较分析表明，尿路微生物组可能比肠道微生物组更能影响岩石发生（6）。

虽然有相当多的证据表明微生物组影响尿石症，但可能将微生物组与尿石症联系起来的相互作用类型是复杂的。未来的机械研究将解决重要的细节，例如产生促致或抗石原化合物的特定细菌和微生物 - 微生物相互作用以及这些化合物的特性。此外，细菌对肠道或肾脏上皮屏障的影响是一个重要的未解决的话题，以及生物膜诱导的肾脏生物矿化过程。最后，饮食和药物如何以影响岩石发生的方式塑造微生物组的代谢输出对于更合理地设计饮食或药物干预措施以防止结石形成的复发非常重要。

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