中位PFS「翻车」成定局，「ESR1突变」现希望？口服SERD的困境与破局 | ESMO 2022

是什么原因让两大医药巨头接连翻车？彻底失败背后又有哪些成功经验？口服SERD何去何从？我们今天就来一起看看吧~

中位PFS均相差不足2个月但该人群或是突破点

Amcenestrant是一款赛诺菲开发的口服SERD新药。今年3月， AMEERA-3临床未达到改善无进展生存期（PFS）的主要终点；8月中旬，赛诺菲正式宣布，基于AMEERA-5中期分析结果，停止对amcenestrant的开发工作。外媒用“将其丢进垃圾桶”这样的言辞形容其对该研究“断臂”的决绝。  

本次大会上公布的AMEERA-3是一项随机、开放标签、II期临床试验，旨在评估amcenestrant单药治疗 vs 医生选择的单药内分泌治疗（TPC,包括氟维司群、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦以及他莫昔芬）在既往接受过激素治疗的ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中疗效和安全性。研究的主要终点是由独立中心审查评估的PFS，研究的次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DoR）以及安全性和生活质量评估。

共290例患者被随机分配分别接受 amcenestrant（AMC，n=143）或TPC（n=147）治疗，基线特征在各组之间保持平衡。79% 此前曾接受过 CDK4/6 抑制剂；TPC 组中，90% 患者曾接受氟维司群。

AMEERA-3 研究未能达到主要终点，AMC 组和 TPC 组在每个独立中心审查（ICR）的 PFS 数值相似（mPFS 3.6 vs 3.7 个月；HR=1.051 ；95% CI: 0.789, 1.4; P=0.6437）。OS 同样在数值上相近（数据尚未成熟）。然而值得注意的是，在 ESR1 突变患者中，PFS 获益更加显著。

AMC组 vs TPC 组的常见（≥ 5%）治疗相关不良反应（TRAEs）大多为 1/2 级：恶心（14.0% vs 4.1%）、呕吐（8.4% vs 1.4%）、潮热（8.4% vs 7.5%）、虚弱（7.0% vs 1.4%）、疲劳（5.6% vs 6.1%）和注射部位疼痛（0% vs 6.8%）。3 级及以上发生率为 4.9% vs 0.7%。

结果显示，虽然该研究没有达到主要研究终点，但数值上amcenestrant在内分泌治疗耐药的 ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中相较于TPC的PFS相似。该药的安全性与此前研究一致。

Giredestrant是罗氏旗下的在研口服SERD。今年4月，罗氏就遭遇了挫折，在对晚期乳腺癌开展的Ⅱ期acelERA试验中，giredestrant未能达到改善PFS的主要研究终点。研究人员在ESMO大会公布了其详细数据。

acelERA BC 研究是一项随机、开放标签、多中心 II 期研究，纳入既往接受过≥2线治疗（必须包含内分泌治疗）的晚期 ER+/HER2- 乳腺癌，探索 giredestrant vs 医生选择的内分泌疗法（PCET，氟维司群或芳香化酶抑制剂）作为二线或三线疗法的疗效和安全性。

患者被 1:1 随机分配至 Giredestrant 组（n=151）或 PCET 组（n=152）。截至 2022 年 2 月 18 日，中位随访时间为 7.89 个月；39% 的患者基线 ESR1 突变。

研究者评估的 PFS 风险比（HR）为 0.81（95% CI: 0.60, 1.10, p=0.18）。

值得注意的是，在 ESR1 突变患者中，PFS 获益更加显著。Giredestrant vs PCET 的CBR分别为 32% vs 21%；ORR 分别为 13% vs 7%。OS 数据暂未成熟。

与 PCET 相比，Giredestrant 安全可耐受。

尽管 acelERA BC 未达到 INV-PFS 主要终点，giredestrant 表现出相较于 PCET 的数值上的改善，且观察到了更高的 CBR 和 ORR。罗氏后续还将发布更长随访时间的更新数据，并将继续在其他临床试验中评估这款新药。

口服SERD之路何去何从？

在ESMO晚期乳腺癌部分的Highlight总结中，新型SERM Lasofoxifene的ELAINE1，口服SERD Amcenestrant的AMEERA-3和giredestrant 的acelERA BC被同时提及——虽然对于内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌人群，三者均未取得绝对胜利，但亚组分析中ERS1突变患者数据，启示我们后续研究的突破，或在于人群的筛选上。

最早获批的SERD是阿斯利康的氟维司群，但由于其注射给药方式，或会限制其使用范围。于是，有效的口服SERD成为各大医学巨头的“破局之钥”。

今年年中，全球首款口服 SERD 艾拉司群（Elacestrant）申报上市，相较于其他针对全人群的新药率先取得了成功。但其在 III 期临床中选择入组 CDK4/6 抑制剂经治、且 ESR1 突变的患者，也使其上市适应症范围有所缩窄。口服SERD的上市之路才刚刚开始。

国内医企也投身于口服SERD赛道竞争，例如先声药业自主研发的SCR-6852胶囊，益方生物的D-0502。谁将首个“上岸”，谁将脱颖而出，让我们拭目以待。

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