临床研究 | 陆前进、赵明教授团队解析系统性红斑狼疮T细胞基因组三维结构变化

近日，中南大学湘雅二医院皮肤性病科、中国医学科学院皮肤病医院陆前进教授与赵明教授合作在国际知名医学期刊《Annals of the Rheumatic Diseases》（IF: 27.97）上发表了题为《3D genome alterations in T cells associated with disease activity of systemic lupus erythematosus 》的研究成果。

赵明教授、陆前进教授为该论文共同通讯作者，赵明教授与其博士后冯德龙为该论文并列第一作者，中南大学湘雅二医院为第一作者单位，中南大学湘雅二医院与中国医学科学院皮肤病医院为共同通讯作者单位。

随着染色质捕获高通量测序技术的发展应用，三维基因组学在不同物种、细胞发育、疾病发生发展得到广泛研究。系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，致病性T细胞的异常扩增在系统性红斑狼疮的发病中起到重要作用。 在众多自身免疫疾病中，SLE在表观遗传学上研究得最为广泛，包括DNA甲基化、组蛋白修饰与非编码RNA。不过，针对SLE患者的三维基因组研究很少，三维基因组改变与SLE疾病活动之间的关系以及三维基因组改变在自身免疫相关基因表达中的潜在调节作用仍待探究。 

陆前进教授与赵明教授团队，通过对7例SLE临床患者与5例健康对照T细胞同时进行全基因染色质捕获测序（Hi-C测序）与转录组测序（RNA-seq），构建了SLE患者的三维基因组图谱。发现SLE患者T细胞三维基因组结构特征（拓扑结构相关域与染色质互作环）与健康对照存在明显不同，并且与疾病活动性紧密相关。此外，差异表达相关的富集基因集表现出相同的三维基因结构变化特征。

该研究同时鉴定了一系列与SLE疾病活动性、基因差异表达相关的染色质互作位点，这些互作位点通常位于活跃组蛋白修饰区域，包括基因启动子、增强子以及单个核苷酸多态性（SNP）位点区域。 在干扰素相关基因DDX60L位点，作者发现免疫细胞重要转录因子SPI1通过染色质互作环与组蛋白修饰等方式，促进了DDX60L在SLE患者中的高表达。而在SLE相关SNP的三维结构变化研究中，作者发现与健康对照相比，携带rs13385731的增强子区域的相互作用在SLE患者中有所增加，能够形成较长的染色质互作环，同时互作位点之间的TGF-β通路相关基因LTBP1表达受到影响。

该研究结合Hi-C、RNA-seq、ATAC-seq motif富集分析和组蛋白修饰（H3K27ac, H3K4me1, H3K4me3）等信息，破译了SLE患者T细胞的三维染色体结构，揭示了SLE免疫细胞三维基因组的变化与疾病活动性的相关性。研究结果表明染色质互作在SLE的发病机制中发挥重要作用，并且确定了遗传变异对系统性红斑狼疮三维基因组改变的潜在影响。 文章发表后于 9月7日被列为世界学术组织“Faculty Opinions (原F1000Prime)”推荐论文，并由国际著名风湿病学专家、美国哈弗大学George C. Tsokos教授进行点评。

陆前进、赵明教授团队长期围绕SLE发病的表观遗传学机制开展研究，从不同角度揭示表观遗传机制在T细胞异常活化和分化及SLE发病中的重要作用。团队自2016年以来研究成果三次发表在国际风湿病研究领域排名第一的期刊《Annals of the Rheumatic Diseases》上，被国际同行高度认可。

编辑：沙丽娜  

审核：赵晓华

责编：赵丽萍

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