今年IPO的公司，凭什么它涨这么多？

2022年1月至今，纳斯达克IPO板块新上生物医药类公司仅18家。其中1月初IPO的Cincor，截止到目前上市也仅八个月，股价涨幅就已达83%，目前市值12.5亿美元，而这家公司目前仅有一个产品，CIN-107。

1接手CIN-107          

CIN-107为醛固酮合酶抑制剂（ASI），可以直接抑制醛固酮的生成。而目前市面上针对醛固酮的药物仅有盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）--代表药物螺内酯，临床上用于治疗心衰、高血压，近期也在慢性肾病、II型糖尿病等适应症取得进展，但是，其不良反应高钾血症、抗雄激素等限制了它的临床应用。因此，直接抑制醛固酮水平就成了一个新方向，那为什么市面上迟迟不出现ASI药物？

ASI走向临床困难重重。

首先是研发难题，醛固酮合酶由CYP11B2基因编码，而人与小鼠/大鼠中此基因序列同一性约63%，选择合适的临床前评估系统是第一个问题。

其次，醛固酮合酶与皮质醇合酶氨基酸序列相似度高达93%，如果选择性没做好，影响了皮质醇水平，可能会带来较大副作用。开发高选择性ASI是第二个问题。

这一点诺华公司就栽了跟头，2009年其开发的LCI699治疗高血压进入临床II期试验后试验终止，就是因为选择性没做好，抑制了皮质醇的生成。（不过后来诺华公司转换思路，将LCI699抑制皮质醇的作用用于治疗库欣病，在2020年获批上市。）

此后直到2013年前后各大公司（默克、三菱田边、罗氏、礼来等）才陆续开发出高选择性醛固酮合酶抑制剂，市面一时涌现出多个关于ASI的专利。

可就算高选择性ASI开发出来，再次进入临床试验也是一波三折（图1）。诺华再研发出高选择性ASI药物LFF269治疗高血压进入临床II期后，又因未知原因终止；罗氏、礼来的ASI药物相继完成临床I期但再没有后文，ASI一度沉寂好几年。在这样的背景下，Cincor公司在2019年引进了CIN-107。

图1  ASI临床开发历程（数据来源各公司官网、clinicaltrials；丰硕创投整理）

除Cincor之外，还有另外两家公司也在推进ASI药物的临床试验，Damian Pharma AG的DP-13以及Mineralys Therapeutics的MLS-101。MLS-101目前正在进行治疗不受控制的高血压II期临床试验，DP-13目前刚完成治疗PA患者的II期临床试验，数据还未公布。

2布局          

CIN-107是Cincor公司在2019年于罗氏集团引进，当时只有I期单剂量给药临床数据，就披露的临床前及临床I期数据来看，CIN-107是一种高选择性ASI，不影响皮质醇水平，同时安全性良好。随后Cincor公司进行了I期连续给药临床试验，多项II期临床试验。管线分布见图2：

图2  Cincor公司管线布局（数据来源Cincor公司官网）

细看其管线分布，其管线布局非常全面及精准。

醛固酮涉及多种疾病，其管线基本覆盖所有相关疾病领域。正在推进中的管线有高血压、慢性肾病、以及原发性醛固酮增多症，除此之外，其在招股书中还提到将要拓展的心衰领域，管线布局十分全面。

其次是精准解决临床需求。在高血压领域，其选择的是“难治性高血压”以及“未能控制的高血压”以及“CKD患者并发高血压”这些更为细分的适应症，而不是直接选择高血压这更大的适应症。一是高血压市场很难再拓展市场份额。高血压市场已经存在种类丰富、疗效优越、安全性高的药物，能解决基本临床需求；二是难治性高血压、不受控制的高血压在临床上确实存在需求。临床上多是三、四种药物联用治疗也难以获得理想疗效，目前也没有一种直接针对难治性/不受控制的高血压药物上市，这是最为关键的。同样的，也没有直接针对CKD患者的抗高血压药物上市。三是适合，难治性高血压患者中，有部分患者是高醛固酮水平，而如果从整个高血压患者群体来看，这个占比恐怕会更少。所以，ASI很可能更适合难治性高血压患者群体而不是整个高血压患者群体，或者说，ASI可能更适合高醛固酮水平高血压患者。

再回看之前诺华推出的ASI药物LFF269，或许临床试验进展不顺利的部分原因就是适应症选择不是很合适。

3初步成果                  

CIN-107近期宣布治疗难治性高血压（又称顽固性高血压）临床II期试验获得积极顶线结果。针对难治性高血压治疗药物，同时还有其他3家公司布局，Idorsia开发的Aprocitentan、Quantum Genomics与杨森合作开发的Firibastat以及IONIS公司的IONIS-AGT-LRx。除了药物，目前也有一些新疗法出现。比如去肾交感神经术（RDN）以及压力感受器刺激疗法等，以发展较为成熟的射频消融肾交感神经术（美敦力公司）为例，一同加入比较。临床数据见表1。

表1 难治性高血压在研药物/疗法临床数据（数据来源各公司官网、clinicaltrials，丰硕创投整理）

综上，从目前披露数据来看，CIN-107目前来看降压效果优秀，安全性良好。单药就能使46%的难治性高血压患者的SBP水平控制在正常范围，有效降压，十分期待它在其他适应症临床试验的进展。

但需要注意的是，表中除CIN-107外，其他药物在临床II期所针对的适应症并非难治性高血压，治疗难治性高血压的实际效果还需等待临床III期的具体结果公布。同时，对高血压药物的疗效评价要综合考虑降压效果、有效降压、平稳降压、靶器官保护和长期获益等因素。目前现有临床试验测量终点主要是某时间段内的绝对降压效果，而无24小时动态血压数据（平稳降压）以及真正有效控制血压（有效降压）的相关数据统计，就目前披露的数据难以判断哪种药物综合实力最强。除了药物，RDN疗法又为难治性高血压治疗开辟出一条新的道路，从目前综合疗效以及安全性方面来看，也将占领部分难治性高血压市场。

结语 

醛固酮合酶抑制剂，从一开始的选择性问题，再到临床上的推进，这一路研发历程，诺华等公司都接连战败，市场难免对该类药物失去信心。Cincor公司走上了这条不被看好的路，引进了高选择性的醛固酮合酶抑制剂，确确实实找到了临床需求的缺口。目前在研管线的适应症的选择都十分恰当，针对难治性高血压的临床试验又取得了十分不错的结果。因此，在目前市场低靡的情况下，Cincor公司只凭借CIN-107这一个药物，上市短短八个月股价涨幅达83%，让市场又把目光重新投回这条路。

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