中枢神经系统肿瘤 ‖ 探索基因检测在脑胶质瘤领域的临床应用

全球最新统计数据显示，2016年全球累计330000例中枢神经系统肿瘤病例和227000例死亡病例。中国是中枢神经系统肿瘤发生病例和死亡病例最多的三个国家之一（另外两个国家是美国和印度）。全世界每年每10万人中约有5~6例脑胶质瘤发病。

脑胶质瘤（glioma）是一种起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤。脑胶质瘤具有致残率高、复发率高两大特征，严重威胁患者生命，影响生活质量，给患者本人、家庭乃至社会带来沉重负担。

脑胶质瘤临床表现主要分为三大类

1、颅内压增高

主要由肿瘤占位效应引起，表现为头痛、呕吐和视乳头水肿。急性颅内压增高可引发意识障碍、基础生命体征不稳等脑疝相关征象，危及生命。

2、神经功能和认知功能障碍

脑胶质瘤可直接刺激、压迫和破坏脑组织结构，导致神经功能和认知功能障碍，其临床表现与肿瘤累及的脑功能区直接相关。

图1 大脑区域及其功能

3、癫痫

脑胶质瘤因肿瘤的直接压迫、浸润或异常代谢，常可继发癫痫发作症状。胶质瘤相关癫痫发病率高，约65%～90%的低级别胶质瘤和40%～64%的高级别胶质瘤患者伴有癫痫发作。

基因检测在脑胶质瘤诊疗中的应用

1、指导脑胶质瘤精准分型

当前指南推荐的脑胶质瘤整合病理诊断流程，主要融合了脑胶质瘤组织学分型和分子特征。分子特征可以提供肿瘤生物学行为相关信息，不仅有助于精准诊断，而且可对患者的预后及治疗反应做初步判断。

图2 脑胶质瘤整合病理诊断流程

2、预测脑胶质瘤患者预后情况

根据大量的临床研究发现，IDH1/2突变或者染色体1p/19q共缺失的胶质瘤患者的预后相对良好；IDH突变联合CDKN2A/B纯合性缺失的胶质瘤患者预后较差；IDH突变联合TERT启动子突变的胶质瘤患者预后优于IDH野生型联合TERT启动子突变的患者；ATRX突变的胶质母细胞瘤患者相对于IDH突变型，预后更好。

此外，H3 K27M突变型预后相对较差，H3 G34R/V突变型生存期比IDH突变型胶质母细胞瘤略长，但比IDH突变型WHO 4级胶质瘤短，MGMT启动子甲基化的胶质母细胞瘤患者预后较好，MET基因变异导致继发性胶质母细胞瘤（星形细胞瘤，IDH突变型，WHO 4级）患者预后较差，MYCN基因扩增的脊髓室管膜瘤患者预后相对较差，NF1突变的毛细胞型星形细胞瘤预后相对较好。

图3 基因突变对胶质瘤患者预后的影响

3、指导胶质瘤患者用药方案的制定

指导靶向治疗

根据中枢神经系统肿瘤NCCN指南推荐：BRAF V600E突变的胶质瘤患者可选择达拉非尼联合曲美替尼或者维莫非尼联合考比替尼用药方案；NTRK融合变异的患者可选择拉罗替尼或者恩曲替尼治疗；BRAF融合或者BRAF V600E激活突变的毛细胞星形细胞瘤患者可选择司美替尼治疗。

图4 中枢神经系统肿瘤NCCN指南靶向用药推荐

指导放化疗

临床研究发现，MGMT启动子区甲基化的胶质瘤患者使用替莫唑胺治疗效果比较好（如图5所示）。此外，染色体1p/19q联合缺失的患者对放疗和烷化剂相对敏感。

图5 根据MGMT启动子甲基化状态和单独放疗或联合替莫唑胺治疗随机分组，各组的总体生存率和无进展生存率

指导免疫治疗

目前，针对脑胶质瘤的免疫治疗方法包括肿瘤疫苗接种、溶瘤病毒、免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞治疗等。目前已获得FDA批准的泛癌免疫生物标志物TMB、MSI和MMR可为患者制定临床免疫检查点抑制剂治疗方案提供一定的参考。

参考文献

1] Global, regional, and national burden of brain and other CNS cancer, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016.Lancet Neurol.2019 Apr;18(4):376-393.

2] 中国抗癌协会脑胶质瘤整合诊治指南（精简版）。中国肿瘤临床 2022 年第 49 卷第 16 期。

3] NCCN guidelines for patients. Gliomas, 2021.

4] Central Nervous System Cancers.NCCN, 2022 Version1.

5] Genetic Classifification of Gliomas: Refifining Histopathology.Cancer Cell.2015 Jul 13;28(1):9-11.

6] MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma.N Engl J Med.2005 Mar 10;352(10):997-1003.

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