ICI治疗和化疗，谁才是EGFR-TKI耐药的转移性NSCLC患者的首选？

肺癌是目前全球最流行的恶性肿瘤。近年来，随着免疫检查点抑制剂（ICIs）的引入，如程序性细胞死亡-1（PD-1）和程序性细胞死亡-配体1（PD-L1）抗体，转移性非小细胞肺（NSCLC）的结局癌症已大大改善。然而EGFR-TKI耐药后ICI单药治疗的结果仍不令人满意，最近一项II期IMpower150研究证实，对于发生EGFR-TKI耐药但没有继发性T790M突变的NSCLC患者，ICI加化疗可能是一个有希望的二线选择。为此一项针对中国两个癌症中心出现的EGFR-TKI 耐药患者进行了基于ICI的治疗与经典化疗的研究，并希望以此探索最佳治疗方式。

研究方法

本次试验囊括了武汉中南医院放射与肿瘤内科包含鳞状细胞癌及腺癌的所有转移性NSCLC患者（n = 110）。这些患者都曾接受过EGFR-TKI（包括第一代和第三代药物）并产生耐药性，在使用EGFR-TKI治疗之前或期间没有接受化疗。EGFR-TKI耐药的诊断标准基于放射学或病理学结果。为了匹配仅接受免疫治疗和化疗的患者数量，还额外纳入了2018年9月至2020年7月在湖北省肿瘤医院发生EGFR-TKI耐药后接受免疫治疗的患者子集（n = 22）。

对于对第一代EGFR-TKI产生耐药并具有继发性T790M突变的患者，首选第三代EGFR-TKI奥希替尼，而对第一代EGFR-TKI耐药但没有继发性T790M突变的患者，或对第一代和第三代EGFR-TKI都耐药的突变，将接受化疗或化疗联合ICI治疗。

患者在每两个周期的治疗后接受全面检查，包括影像学评估和实验室检查，如血细胞计数、生化分析（凝血功能、肝肾功能）、甲状腺功能和肿瘤标志物检查。最终无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）用于评估研究队列的结果。

试验结果

在132名患者中，中位年龄为57岁（四分位距（IQR），52-64岁）。其中54.5%的患者接受了基于ICI的治疗，而仅接受化疗的患者为45.5%，单独接受化疗的患者后续没有接受ICI治疗。他们的治疗周期中位数相似，分别为6和7个周期。与化疗组相比，基于ICI的治疗组显示出更长的EGFR-TKI治疗持续时间（≥12个月）和更高比例的T790M突变。

中位OS为13.5个月（IQR，6.6–26.5个月），1年和2年OS分别为55.4%（95% CI，46.4%–63.6%）和25.8%（95% CI，16.9%–35.5%）。与单独化疗相比，基于ICI的治疗可以显示出显着的OS优势，可以分别实现17.1和12.0个月的中位OS（P = 0.02）。多变量分析证实，基于ICI的治疗是改善OS的独立因素（HR，0.55；95% CI，0.34-0.88；P = 0.01）。同时，具有良好ECOG PS评分且无脑转移的女性也是拥有更好OS的独立预测因子。

之后对不同的治疗亚组进行了比较过程中，发现了对于EGFR-TKI耐药患者，ICI加化疗相对于单独化疗可最大程度地改善OS，相应的中位OS分别为19.7个月和12.0个月（P = 0.02，）；然而，它仅将中位PFS从5.0个月略微延长至5.2个月（P = 0.08）。

此外对于年轻（<65岁）、没有T790M继发性突变或具有良好ECOG PS评分以及没有脑或肝转移的患者都是ICI化疗联合模式的受益者。

与单纯化疗相比，基于ICI的治疗具有相似的治疗相关不良反应，其中最常见的包括中性粒细胞减少、贫血和疲劳，发生率分别为58.3%（N = 42）与61.7%（N = 37）、48.6%（N = 35）与65.0%（N = 39）和19.4%（N = 14）与25%（N = 15）。3 级或更高级别的不良反应主要发生在含化疗方案（ICI加化疗或单独化疗）中，中性粒细胞减少最常见，为7.4%（N = 9），其次是血小板减少，为9.1%（N = 11）。对于接受ICI单药治疗的患者，未观察到3级或更高的不良反应。其中一名患者在接受两个周期的ICI加化疗后出现G3级皮炎，但在停药和对症处理后，皮炎的严重程度恢复到G1。

目前来看，基于ICI的治疗有望在EGFR-TKI耐药的NSCLC治疗方面取得更大的成果。基于这项试验来看，对于ECOG PS 评分良好、无继发性T790M突变、无初始脑转移或肝转移的患者，ICI联合化疗应该是治疗的最佳方式。

参考文献

Yajie Cheng, Bin Yang, Wen Ouyang,et al.Is ICI-based therapy better than chemotherapy for metastatic NSCLC patients who develop EGFR-TKI resistance? A real-world investigation. Front. Oncol., 23 August 2022

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