学术先声丨基于cfDNA基因组突变特征的NSCLC患者免疫治疗疗效预测模型建立和验证

主要研究结果

1. bGMS模型的建立和验证

 

接着，以OAK队列的Atezolizumab治疗患者作为训练集，使用LASSO-COX方法，筛选出影响患者OS的特征突变基因集并构建风险评分公式bGMS。该基因集共包含15个特征基因，它们分别是TP53、KEAP1、APC、FLT4、FLT1、BRAF、RB1、PTCH1、ATM、MET、GRM3、PIK3C3、EPHA7、GABRA6和ATR。按照bGMS值对患者进行分组（cutoff = 0），在训练集中确认bGMS对OS和PFS预测能力。同时，以POPLAR队列的Atezolizumab治疗组患者作为验证集，对bGMS的预测能力作进一步验证。结果显示，在训练集中，低bGMS患者较高bGMS患者表现更长的中位OS（19.9 vs 7.9个月，HR = 2.17，95%CI：1.63-2.89，p value＜0.0001）和中位PFS（1.7 vs 4个月，HR = 1.35，95%CI：1.07-1.71，p value = 0.011）。在验证集也获得类似的结果，即低bGMS组患者有更长的OS（18.6 vs 8.4个月，HR = 2.21，95%CI：1.32-3.68，p value=0.0019）和PFS（1.75 vs 4.4个月，HR = 1.71，95%CI：1.12-2.62，p value = 0.013）（图2）。

2. bGMS是预测接受ICI单药治疗的NSCLC患者OS和PFS的独立因素

为判断bGMS是否为NSCLC免疫治疗疗效的独立预测因子，纳入bGMS、bTMB和LAF-bTMB，及年龄、性别、转移病灶数、ECOG评分等临床指标，在训练集和验证集分别进行OS和PFS的单因素和多因素COX回归分析。单因素回归分析显示bGMS、LAF-bTMB、组织类型、ECOG评分，转移病灶数和组织PD-L1表达与患者OS和PFS相关。纳入单因素COX回归分析中具有统计学意义的因子进行多因素COX回归分析，结果显示，无论是在训练集还是验证集，bGMS都是独立的预测因素（图3）。

3. 低bGMS患者接受免疫治疗比化疗临床获益更大

研究进一步在OAK和POPLAR队列中根据不同治疗方式进行分组，分别对低bGMS患者和高bGMS患者作OS生存分析。该分析结果显示，无论是在OAK队列，还是POPLA队列，低bGMS患者中Atezolizumab治疗组的中位OS均显著优于docetaxel化疗组。而在高bGMS患者，Atezolizumab治疗组和docetaxel化疗组无显著区别。这个结果说明bGMS除了能够预测Atezolizumab治疗人群的OS和PFS获益，还能预测免疫治疗相对化疗的治疗获益，可用来筛选更适合免疫治疗的患者（图4）。

图4 根据治疗方式分组，低bGMS和高bGMS在OAK和POPLAR队列的OS生存曲线

4. bGMS联合其他临床特征可更好预测ICIs治疗疗效

为了提高bGMS模型性能的准确性，并为预测接受ICIs单药治疗的NSCLC患者1年和2年的生存概率提供一种定量和可视化的方法，本研究构建了一个预后列线图。列线图纳入的因素包括ECOG评分（Eastern Cooperative Oncology Group Score）、组织类型、转移病灶数和病灶长径总和（The sum of longest diameters of the metastatic，LSD）。与其他变量相比，bGMS的得分点最高，说明bGMS是预测接受ICIs单药治疗NSCLC患者1年或2年OS的重要因素。1年或2年期OS的校准曲线显示，预测曲线均与真实曲线基本吻合。此外，利用C-index比较列线图模型、bGMS、其他已报道的非侵入性指标以及bGMS联合临床基线指标的预测准确性，结果显示，列线图模型比其他所有指标模型预测性能更优（图5）。

图5. 列线图构建以及不同指标模型的预测效能评估

研究小结

本研究开发一种基于血液cfDNA基因突变特征的评分模型bGMS，并验证了bGMS可预测接受atezolizumab治疗患者的OS和PFS。bGMS具有以下几个方面的优势：（1） bGMS被证明具有高于其他基于cfDNA突变指标的C-index，包括bTMB、LAF-bTMB、MASF；（2）bGMS的检测方法非常方便、经济；（3）bGMS可以同时预测OS和PFS。 END