学术争鸣丨育龄患者治疗选择：TDF or TAF?

世界卫生组织提出至2030年消除病毒性肝炎对公共卫生的威胁，阻断乙型肝炎病毒的母婴传播是消除病毒性肝炎的关键，也是乙型肝炎防治领域的热点。

在“集思争鸣-乙肝云学院”上，围绕“育龄患者治疗选择：TDF or TAF”这一辩题，重庆医科大学附属第二医院蔡大川教授、中南大学湘雅三医院张磐医师、福建医科大学附属第一医院曾达武教授组成的正方团队和四川省人民医院杨兴祥教授、武汉大学人民医院陈晓蓓教授、联勤保障部队第九〇〇医院曾芝雨医师组成的反方团队展开了激烈的辩论。

此次辩论由温州医科大学附属第一医院卢明芹教授主持，肝胆相照平台特将辩论精彩内容进行提炼，以飨读者。

正方观点

育龄患者选择TDF治疗

育龄期HBV感染者的特点

中国慢乙肝患者以育龄期患者为主。乙肝疫苗的普及大幅度降低了20岁以下人群的乙肝病毒的感染率，然而20-49岁仍是慢性乙型肝炎的高发年龄。中国仍有大量育龄期HBV感染者和孕产妇感染者。育龄期女性HBV感染者约2000万人。孕产妇HBV感染者约有67.9万人。如此大基数的人群需不需要抗病毒治疗，如何抗病毒治疗是一个亟待解决的问题。

育龄期慢乙肝女性患者有以下几个特点：

其一，相对于45岁以上的女性患者，在育龄期的慢乙肝女性患者中，HBeAg阳性和HBV DNA高载量的比例更高。HBeAg阳性、HBV DNA水平的升高均与较高的母婴垂直传播率相关（P<0.001），多因素logistic回归分析显示，母体HBV DNA水平（OR=1.88；95%CI:1.07-3.30）是导致母婴传播的独立危险因素[1]。

其二，妊娠状态可能加重乙肝病毒复制。一项针对HBsAg阳性妊娠人群的前瞻性纵向观察研究结果显示，初始HBV DNA不可测的妊娠人群，在孕中期和孕晚期HBV DNA可测的比率升至19.6%和30.4%，产后6周上升至51.2%，产后6个月为46.5%[2]。这是由于T淋巴细胞在妊娠早期到孕20周明显减少，降低了免疫水平。妊娠期孕酮、雌激素和人绒毛膜促性腺激素水平升高明显抑制细胞免疫。孕妇HBV特异性T淋巴细胞应答比未孕女性或成年男性弱。而妊娠合并HBV感染产妇发生早产、胎盘早剥等风险与HBV DNA水平存在直接相关性。

综上所述，正方团队认为，妊娠期女性需要进行抗病毒治疗。抗病毒药物的选择主要出于三方面考量：一是药物对妊娠期胚胎发育可能造成的风险，二是新生儿出生后的长期安全性，三是哺乳期用药的新生儿安全性问题。

规范化管理

与HBV相关的疾病负担大多数是由于婴儿在围产期或幼儿时期接触HBV而感染所致。95%感染HBV的新生儿会发展为慢性HBV感染者。妊娠期HBV感染停药后，易发生ALT复燃。16%在怀孕前停止治疗的妇女和31%在怀孕后的前三个月内停止治疗的妇女中观察到ALT复燃。因此，需要重视妊娠期HBV感染管理，以降低未来新发感染和妊娠期ALT复燃。妊娠期患者应尽早筛查，全周期管理，酌情治疗。所有孕妇均应在妊娠期间尽早进行HBsAg筛查。每次妊娠均应进行筛查，无论既往是否接种过HBV疫苗或既往HBsAg检测结果是否为阴性。孕妇的HBsAg筛查应包括检测前和检测后的咨询以及酌情进行进一步治疗。所有新生儿应在出生后尽早接受第一次乙肝疫苗接种，最好是在24小时内，并完成全程3剂次疫苗接种。

治疗推荐

孕妇的HBV DNA载量通常较高，使用TDF抗病毒治疗后，病毒载量可快速下降。富马酸替诺福韦酯（TDF）与富马酸丙酚替诺福韦（TAF）抑制病毒效力并不完全相同。48周时TDF组病毒学应答率高于TAF组，e抗原阴性组96% vs 85%，e抗原阳性组51% vs 43%；96周时TDF组和TAF组病毒学应答率为：e抗原阴性组92% vs 91%，e抗原阳性组68% vs 60%[3]。在安全性方面，全球妊娠登记研究截至到2021年7月31日，数据显示，孕早、中/晚期暴露于TDF的出生缺陷一直维持与普通人群相似，而暴露于TAF的出生缺陷率则高于TDF。而且孕妇使用TDF，新生儿生长发育指标、骨密度和神经发育较未接受治疗组均保持一致。在哺乳安全性上，尽管TDF的剂量较高，但是TDF在母乳中替诺福韦（TFV）的浓度较TAF低。TAF在血浆中稳定，且有亲脂性，与TFV相比，TAF更容易分布在乳腺小泡中。

小结

育龄期HBV感染者人口基数大，对抗病毒药物的疗效和安全性要求高。妊娠期HBV感染管理有助于降低未来新发感染和妊娠期ALT复燃，尽早HBsAg筛查、酌情治疗和新生儿乙肝疫苗接种是关键。TDF有19年的临床使用经验，具有超过5000例的临床研究和治疗实践验证数据，具有强效及妊娠安全性证据确凿等特点，因此TDF是孕妇抗病毒药物的优选。

反方观点

育龄患者选择TAF治疗

母婴传播（MTCT）是HBV感染的最主要传播途径。我国育龄期妇女HBsAg总体阳性率为5%~6%，阻断母婴传播是降低HBV相关疾病负担的关键。2019年的慢乙肝防治指南中指出，在动物试验中未发现TAF生殖毒性，HIV感染孕妇临床应用TAF安全性良好，欧洲及中国版说明书中标明“如有必要，可考虑在妊娠期间使用”，正在进行的临床研究将提供高级别的循证医学证据。在2021年《阻断乙型肝炎病毒母婴传播临床管理流程》中也提到，如果孕妇存在骨肾损伤、高危因素，或消化道症状严重时可选择TAF。TAF有望成为妊娠期抗病毒阻断HBV母婴传播的新选择。

TDF与TAF的活性成分TFV在体内的分布不同，TDF的活性成分TFV广泛分布，而TAF产生的TFV较TDF在肝细胞、PBMC等细胞中浓度较高。服用TDF患者换药至TAF后，肾功能改善，表现为eGFR改善和近端肾小管标志物浓度的下降[4]。TDF治疗期间出现的骨密度下降，在换用TAF后亦得到改善。TAF上市后，众多真实世界研究证明其安全性（图1）。

图1 TAF的真实世界研究总结

为评估真实世界中，TAF阻断HBV母婴传播的安全性和有效性，河南省4所公立医院开展了一项前瞻性、观察性研究[5]。研究纳入了232例感染HBV的孕妇（HBV DNA>2*105 IU/mL），自孕24-35周起接受TAF或TDF治疗，直到分娩。结果显示，应用TAF及TDF抗病毒治疗均达到100%的母婴传播阻断。两组治疗过程中不良事件和并发症的发生率相似，最常见的不良事件和并发症为恶心和胎膜早破。两组新生儿自出生至第7个月异常状况的发生率相似，新生儿黄疸持续时间长最为常见。

一项全国多中心、单臂、回顾性研究，纳入HBeAg阳性、HBV DNA>200,000IU/mL并在妊娠中晚期至分娩阶段接受TAF治疗的慢性HBV孕妇，结果显示妊娠期患者HBV DNA明显下降，母婴传播阻断率为100%。

对于哺乳安全性问题，一个由52对母婴组合组成的队列从28周妊娠到分娩期间接受TAF或TDF治疗，结果显示：孕晚期使用TAF后，脐带血和母乳中检测不到TAF浓度。

总的来说，阻断乙肝母婴垂直传播是降低HBV相关疾病负担的关键。TAF强效、低耐药、骨肾安全性好。越来越多的循证医学证据显示了TAF在育龄期人群中使用的有效性和安全性。

攻辩环节

正方提问反方环节

问题：育龄期抗病毒治疗是否考虑到全程管理？

回答：全程管理是十分必要的，TAF以不到TDF 1/10的剂量即可达到一样的功效，说明其强效性。在骨肾安全性上，也有更好的安全性。

问题：孕妇使用TAF是否足够安全？

回答：TAF有很多循证医学的证据表明其安全性。

问题：TAF循证医学的样本量较少，为什么仍要选择此药物？

回答：虽然TDF的循证医学证据更多，但是TAF强效、低耐药，且起效成分是一样的。

反方提问正方环节

问题：伴有肾功能损伤的育龄期女性是选择TAF还是TDF？

回答：通常来说，育龄期女性应该使用TDF治疗。有基础疾病的育龄期女性属于特例，可以做更优的选择。

问题：TDF说明书指出，TDF与其他抗病毒药物联用可能出现乳酸酸中毒，是否需要警惕？

回答：因为少见的不良反应而否定其大规模的循证医学依据是不客观的，需要观察其不良反应，但不能因为其可能发生不良反应而不用此药物。

问题：妊娠期间部分患者可能会营养过剩，这可能导致TDF的血药浓度增加，该如何预防这种不良反应？

回答：TAF与血脂的关系更加密切，与TDF比较，使用TAF治疗的患者服用降脂药的几率更大。

领队观点总结

蔡大川 教授

育龄期患者多在20-40岁之间，此年龄段的人群，骨肾毒性的风险一般较小。对于有基础疾病的人群，属于特殊的范围。目前为止，TDF有更多的证据支持。

杨兴祥 教授

育龄期患者抗病毒药物的选择，安全性是首要的问题。TDF骨肾不良事件即使是个案，也需要引起重视。TAF可以很好的降低骨肾毒性。

参考文献

1. Tran TT et al. PLoS One.2015 Mar 19:103:e0121632.

2. When Z et al. J Cln Castroenterology 2018: 52: 73-8

3. Tripo Cet al.Lancet 2014:384: 2053-2063

4. Chan HLY et al. AASLD 2020.803

5. DingY et al. AASLD 2020.20

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