【期刊导读】HBsAg清除持久性佳再添新证据，巩固治疗12 - 24周和高水平HBsAb可增加其持久性

编者按： 国内外最新慢乙肝防治指南推荐的理想治疗目标是实现临床治愈，随着对临床治愈的深入研究，临床治愈的持久性也备受关注。已有多项研究表明HBsAg清除后的持久性佳，巩固治疗时间、治疗结束时HBsAb水平等与更佳的临床治愈持久性相关（ 相关链接一 、 二 ）。

近期，来自中山大学附属第三医院的高志良教授团队和彭亮教授团队在Journal of viral hepatitis发表了关于基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗获得HBsAg清除的持久性和影响因素的研究成果，结果显示：基于PEG IFNα治疗获得HBsAg清除的持久性佳， HBsAg清除后巩固治疗12 - 24周可以提升HBsAb水平，停药时HBsAb ≥ 100 mIU/mL可显著降低HBsAg逆转率。获得HBsAg清除的治疗周期也与HBsAg逆转相关。

研究方法

本研究纳入2016年8月至2020年4月在中山大学附属第三医院接受基于PEG IFNα治疗实现HBsAg清除的患者。抗病毒治疗分为两种方案：PEG IFNα单药治疗，NAs联合PEG IFNα治疗。NAs联合PEG IFNα治疗包括两类：（a）NAs和PEG IFNα的全疗程联合，（b）NAs和PEG IFNα的短期联合（1 - 4个月），随后继续PEG IFNα单药治疗。

纳入标准：（a）HBsAg阳性至少6个月且HBeAg阴性的慢乙肝患者，（b）功能性治愈定义为血清HBsAg清除（HBsAg < 0.05 IU/mL或1 COI）和HBV DNA < 20 IU/mL；至少间隔4周确认HBsAg清除。

HBsAg清除患者每3个月随访一次。主要疗效指标是HBsAg逆转，定义为HBsAg ≥ 0.05 IU/mL或1 COI。HBsAb转阴定义为48周随访期间HBsAb < 10 mIU/mL。持续HBsAg清除定义为48周随访结束时HBsAg < 0.05 IU/mL和HBV DNA检测不到（HBV DNA < 20 IU/mL）。病毒学复发定义为HBV DNA ≥ 20 IU/mL。临床复发定义为HBsAg ≥ 0.05 IU/mL或1 COI，HBV DNA ≥ 2000 IU/mL和ALT ≥ 80 U/L。肝脏事件包括失代偿期肝硬化和肝癌。

患者特征

共有222例HBeAg阴性慢乙肝患者在接受基于PEG IFNα的治疗后实现了血清HBsAg清除和HBV DNA检测不到，并且完成至少48周随访。患者包括181例男性和41例女性，年龄40.84 ± 8.38岁。其中93例患者接受PEG IFNα单药治疗，129例患者接受NAs和PEG IFNα联合治疗。

PEG IFNα的总治疗时间为48.00（36.00 - 60.00）周，实现HBsAg清除的PEG IFNα治疗时间为27.50（23.00 - 40.25）周，巩固治疗周期为12.00（8.00 - 24.00）周。在222例患者中，86.5%（192例）在48周的随访中维持了持续的HBsAg清除。

患者基线特征  

研究结果

01

治疗结束时HBsAb ≥ 100 mIU/mL，可提高HBsAg清除的持久性

治疗结束时，HBsAg清除的患者中有80.2%（178/222）实现了HBsAg血清学转换。根据HBsAb水平将患者分为以下三组：高水平HBsAb组（HBsAb ≥ 100 mIU/mL）、低水平HBsAb组（10 ≤ HBsAb < 100 mIU/mL）和HBsAb阴性组（HBsAb < 10 mIU/mL）。高水平HBsAb组的HBsAg逆转率显著低于HBsAb阴性组（5.5% vs. 29.5%；X2 = 16.66，P < 0.001）。高水平和低水平HBsAb组（5.5% vs. 15.9%；X2 = 5.33，P = 0.021）、低水平HBsAb组和HBsAb阴性组（15.9% vs. 29.5%，X2 = 2.97，P = 0.102）之间的HBsAg逆转率均无显著差异，这表明HBsAg逆转率与HBsAb的不同水平有关（图A）。高水平HBsAb组在随访第48周的HBsAb转阴率也显著低于低水平HBsAb组（7.3% vs. 21.7%；X2 = 7.786，P = 0.005）（图B）。

不同HBsAb水平患者的HBsAg逆转率和HBsAb转阴率

02

HBsAg清除后PEG IFNα巩固治疗12 - 24周有利于HBsAb的产生

巩固治疗12 - 24周的患者在治疗结束时的HBsAb水平显著高于巩固治疗< 12周的患者（1.95 vs. 0.85 log10 mIU/mL，P < 0.001)，47.4%的患者通过12 - 24周的巩固治疗达到HBsAb ≥ 100 mIU/mL。这表明12 - 24周的巩固治疗有利于HBsAb阴性患者产生HBsAb，并且近一半患者可获得高水平HBsAb。

不同巩固治疗时间的HBsAb水平  

03

HBsAg逆转与病毒学复发不同步

48周随访期间，累积HBsAg逆转率为13.5%，累积病毒学复发率为1.8%。30例HBsAg清除的患者在随访期间出现HBsAg逆转。48周随访中86.6%的HBsAg逆转的患者维持HBV DNA检测不到。4例HBsAg逆转的患者出现病毒学复发。1例患者随访至第24周出现HBsAg逆转，随后在第48周出现低病毒血症，这表明HBsAg逆转与病毒学复发不同步。

在48周随访期间，累积HBsAg逆转率和病毒学复发率

04

HBsAb水平及获得HBsAg清除的治疗周期是HBsAg逆转的预测因素

相比HBsAg未逆转组，HBsAg逆转组实现HBsAg清除所需的治疗周期更长（36.00 [26.25 - 42.75] vs. 26.00 [22.00 - 40.00]周，P = 0.023），治疗结束时HBsAb水平也更低（1.29 [0.63 - 1.87] vs. 2.07 [1.38 - 2.54] log10 mIU/ mL，P < 0.001），ALT水平更高（54.5 [35.75 - 75.50] vs. 38.50 [27.25 - 56.00] U/L，P = 0.003）。

多元logistic回归分析表明，治疗结束时血清HBsAb水平≥ 100 mIU/mL（OR 0.110，95% CI：0.034 - 0.353，P < 0.001）和获得HBsAg清除的治疗周期> 28周（OR 2.508，95% CI：1.068 - 5.890，P = 0.035）可独立预测HBsAg逆转。HBsAb水平≥ 100 mIU/mL则HBsAg逆转率更低，获得HBsAg清除的治疗周期> 28周则HBsAg逆转率相对较高。

HBsAg逆转的预测因素

   肝霖君有话说

在慢乙肝临床治愈证据不断丰富的今天，对于临床治愈的持久性也越来越多受到关注。多项研究表明，慢乙肝患者通过IFNα治疗获得HBsAg清除的持久性良好，获得HBsAg清除后的巩固治疗时间和HBsAb的水平是关键；HBsAg清除患者停药时HBsAb水平越高，持久性越好（相关链接）；干扰素α巩固治疗≥ 12 - 24周可提高慢乙肝患者临床治愈的持久性（相关链接）。本研究同样也证实了停药时具有高水平的HBsAb可降低HBsAg的逆转率，且巩固治疗12 - 24周可以获得更高水平的HBsAb。如何进一步提升HBsAg清除的持久性，目前都在积极的探索中。

参考文献： 

Gao N, Yu HY, Zhang J, et al. Role of Hepatitis B Surface Antibody in Seroreversion of Hepatitis B Surface Antigen in Patients Achieving Hepatitis B Surface Antigen Loss with Pegylated Interferon-Based Therapy [J]. Journal of viral hepatitis. 2022 Jul 24.

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