领异标心 | IL-33在癌症中的作用：最新进展和未来展望

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前言

IL-33是白介素1细胞因子家族的成员，它最初被命名为DVS27。IL-33组成性表达于多种器官的组织屏障层细胞，且ST2是其特异性受体。

IL-33是炎症的调节因子，可诱导Ⅱ型辅助性T淋巴细胞（Th2）介导的固有和适应性免疫反应。由于在炎症过程中IL-33在组织中的表达增加，IL-33是多种炎症性疾病的潜在介质。此外，IL-33在调节免疫应答、维持组织稳态、组织修复和重塑等多种生物学反应中发挥重要作用。

致癌抑制因子2（ST2）又称IL-1受体样1，迄今为止，已鉴定出ST2的4种异构体，包括2种变异型（ST2LV和ST2V）、一种可溶性ST2（sST2）和一种膜结合型（ST2L），其作用主要是参与免疫系统的调节，主要表达于造血细胞系、淋巴细胞系、尤其是辅助性T淋巴细胞（Th）系。

本文将回顾IL-33在不同癌种中的表达以及生物活性。

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IL-33在肿瘤发生中的矛盾作用

随着研究的不断深入，IL-33/ST2在肿瘤的发生、发展及预后方面发挥重要作用。本篇章回顾了IL-33在常见的恶性肿瘤中的作用（表1）。

2.1 IL-33/ST2在肺癌中的作用

肺癌是最常见的癌症。8肺癌主要有两种亚型，小细胞肺癌（SCLC）占15%，非小细胞肺癌（NSCLC）占全部确诊病例的85%。尽管有许多研究表明IL-33/ST2信号通路在肺部炎症性疾病中发挥作用，但很少有研究探讨该通路在肺癌中的作用。

有研究发现，IL-33/ST2轴可促进肺纤维化与肺癌。应用IL-33抑制剂或增强肥大细胞和成纤维细胞产生诱骗受体sST2可能显著减缓肺纤维化的进展，抑制这一过程有助于降低肺纤维化患者发展肺癌的可能性。但也有研究表明，IL-33可通过增加免疫细胞的增殖和活化，促进其向各种组织浸润，从而抑制肺肿瘤转移和肿瘤细胞增殖。

总之，随着肿瘤促进微环境的形成和抑制性免疫细胞的激活，IL-33的抗肿瘤作用减弱甚至逆转。未来需要进一步研究关于IL-33/ST2在不同癌症阶段或转移活动中的作用。

2.2 IL-33/ST2在乳腺癌中的作用

乳腺癌是女性癌症相关死亡的主要原因。尽管标准化的多模式治疗和技术极大地改善了乳腺癌患者的总体结果和生活质量，但仍需要新的治疗靶点和预后标志物。多项研究报道了IL-33在乳腺癌中的潜在作用。患者的IL-33或ST2蛋白表达水平显著高于正常人或正常组织。然而，使用相同4T1乳腺癌模型的两个单独的研究发现，过表达IL-33的4T1细胞抑制了小鼠的肿瘤生长和转移。

总之，关于IL-33活性的潜在机制仍有待解决。

2.3 IL-33/ST2在结直肠癌中的作用

结直肠癌（CRC）是最常见的癌症类型之一。与正常人相比，CRC患者的IL-33或ST2的表达有所变化，表明IL-33/ST2轴可能促进了肠道肿瘤发生。与此同时，也有研究表明IL-33/ST2信号通路在CRC中具有保护和抗肿瘤作用：在CRC患者中，与相邻的健康组织相比，ST2L蛋白在肿瘤组织中的表达显著降低，且随着肿瘤分级的降低而降低。

在小鼠结直肠癌模型中，IL-33通过增加巨噬细胞的瘤内浸润、促进其向M2极化以及促进血管生成，发挥促进肿瘤发生发展的作用，但也有研究认为IL-33缺失会影响B细胞对肠道共生菌的调节，从而导致结直肠癌发生增加。

总之，IL-33在结直肠癌发生发展以及不同发展阶段中发挥怎样的作用，仍然需要更多的研究。

2.4 关于IL-33在不同癌症中作用的思考

除了上面提到的癌症类型外，其他研究也揭示了IL-33在其他不同类型的肿瘤中的作用，在这些癌症中，迄今为止发现IL-33仅具有促癌作用或仅具有抗肿瘤作用（见表1）。

这些研究结果相互矛盾，可能取决于几个因素，这些因素使得研究之间的比较困难：

首先，在一些患者群体中，某些癌症的标准治疗包括放疗和化疗，这会导致组织中IL-33蛋白表达的迅速增加，从而导致在患者接受治疗的信息不清楚的研究中出现混杂结果；

其次，不同的恶性条件的微环境中存在不同的IL-33或ST2表达的细胞群可能会影响疾病的进展，也可能是人类和小鼠模型中IL-33表达模式存在物种依赖性差异。

此外，由于IL-33的生物活性受到严格调控，其可利用性可能存在差异，因此（通过外源性给药）给药剂量或IL-33（经过遗传操作后）的过表达/下调表达量可以塑造不同地TME及其免疫环境，因此可能解释上述研究中相互矛盾的发现。

另外，原代细胞和（转化）细胞系之间可能存在差异。

综上所述，进一步探究IL-33/ST2在 癌症中的作用时应考虑这些不同的参数， 以更容易比较不同的研 究。

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肿瘤微环境中IL-33与免疫细胞类型

IL-33可能调节各种免疫细胞类型的激活，从而极大地影响癌症或炎症性疾病的病程；同时也可能在特定的免疫细胞类型中引起促肿瘤和抗肿瘤反应（图1）。

3.1 IL-33对CD4+T辅助细胞的影响

越来越多的证据表明，IL-33/ST2轴在TME中发挥重要的免疫调节剂作用，它作用于与2型和调节免疫反应有关的免疫细胞群体。然而，最近的研究结果表明，IL-33还可以诱导1型免疫反应，从而不同地调节TME中的免疫环境和肿瘤发展（图1）。

3.2 IL-33对CD4+调节性T细胞的影响

Treg细胞是高表达ST2的主要细胞，IL-33/ST2信号可在体内和体外扩增Treg细胞。有研究表明，Treg细胞以ST2非依赖性方式通过NF-κB-T-bet途径诱导IFN-γ的分泌而促进肿瘤的消退。也要研究报道，IL-33/ST2对Treg细胞的扩增有抑制作用。

3.3 IL-33对细胞毒性淋巴细胞的影响

CD8+T细胞和NK细胞是细胞毒性效应细胞。目前已经有一些研究证实了IL-33/ST2信号通路对CD8+T细胞和NK细胞的影响。IL-33可以通过增强细胞毒性淋巴细胞的效应功能来抑制肿瘤生长。

3.4 IL-33对巨噬细胞的影响

巨噬细胞属免疫细胞，有多种功能，是研究细胞吞噬、细胞免疫和分子免疫学的重要对象。IL-33增强表达巨噬细胞M2标记物，从而促进肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的免疫抑制功能。 

3.5 IL-33对嗜酸性粒细胞的影响

嗜酸性粒细胞是白细胞的一种，具有杀伤细菌、寄生虫的功能，也是免疫反应和过敏反应过程中极为重要的细胞。IL-33最初被认为通过诱导IL-5的产生间接招募嗜酸性粒细胞。现有研究证实IL-33可以直接作用于嗜酸性粒细胞，调节其发育、存活、激活和粘附。IL-33激活的嗜酸性粒细胞可通过对肿瘤细胞的直接细胞毒性作用或释放促炎因子激活CD8+T细胞发挥其抗肿瘤活性。

除此之外，IL-33还可以通过激活嗜酸性粒细胞，促进下游巨噬细胞的募集，从而促进胃肠道内发生化生。

3.6 IL-33对嗜碱性粒细胞的影响

嗜碱性粒细胞是白细胞的一种，其数量增多多见于某些过敏性疾病、某些血液病、某些恶性肿瘤以及某些传染病等。早期关于嗜碱性粒细胞在癌症中的报道表明嗜碱性粒细胞具有双重作用，在IL-33激活时，这些细胞可以支持或抑制肿瘤发生。但是，目前尚不清楚关于嗜碱性粒细胞在TME中的作用及其对IL-33的反应。

3.7 IL-33对髓源性抑制细胞的影响

髓源性抑制细胞（MDSCs）是一群表型异质的髓系来源细胞，在多种恶性肿瘤患者体内大量扩增，具有免疫抑制、促肿瘤生长和转移等作用。多项研究表明，在肿瘤进展过程中，IL-33/ST2信号对MDSCs数量有积极影响。然而，也有研究具有相反的结果：IL-33在体外抑制MDSCs的分化和免疫抑制活性。这些结果提示，IL-33可能促进或抑制免疫抑制性MDSCs的扩增/募集，这取决于肿瘤类型或IL-33的来源。

3.8 IL-33对2Ⅱ型固有淋巴细胞的影响

Ⅱ型固有淋巴细胞（ILC2）以产生IL-4、IL-5、IL-9及IL-13等2型炎性因子为标志，广泛分布于人类和小鼠肺、肝、脾、肠系膜淋巴结及皮肤等多个部位，在触发机体2型免疫反应、促进呼吸道炎症、抵御蠕虫感染、诱导异位性皮炎以及组织修复等过程中起重要作用。

IL-33结合由其受体ST2和IL-1受体辅助蛋白形成的异二聚体受体，通过髓样分化因子激活NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶信号通路，继而诱导GATA3的磷酸化，并促进ILC2产生大量Th2细胞因子参与2型免疫反应 。IL-33是人类ILC2的关键细胞因子。IL-33与ILC2参与许多病理生理过程。IL-33介导的ILC2s在炎症的各个阶段发挥作用，并影响多种与调节肿瘤生长相关的免疫细胞。

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肿瘤微环境中基质细胞IL-33的表达及活性

肿瘤微环境（TME）为肿瘤发展、局部浸润和转移提供了一个重要的孵化环境。IL-33作为警报器放大先天免疫反应，已被证明在不同类型的炎症性疾病中有助于调节肿瘤发生。

IL-33对不同病理状态的作用取决于其在TME中的细胞来源。基质细胞是IL-33的主要来源，有必要对来源于基质细胞、非肿瘤细胞和肿瘤细胞的IL-33的作用进行表征和区分。

肿瘤细胞是TME中IL-33的重要来源，它可能会影响附近的抗肿瘤细胞毒性免疫细胞。

成纤维细胞是TME的主要组成部分。CAF来源的IL-33不仅改变了肿瘤周围的微环境，而且还可能通过其对免疫系统的作用影响其他器官。另一方面，从TCGA中获得的mRNA测序数据表明，在HNSCC和黑色素瘤中，IL-33表达于内皮细胞和上皮细胞，而不是成纤维细胞，这有利于抗肿瘤免疫反应。

TME中的IL-33不仅改变免疫细胞功能，它还可能刺激非造血细胞，在肿瘤血管形成及浸润中发挥重要的作用，可通过促进肿瘤血管生成促进肿瘤发展。 

若要将IL33/ST2最大限度运用到肿瘤诊断及治疗，关键在于肿瘤微环境的研究及如何平衡其在Th1/Th2免疫应答中的作用，这或将成为未来肿瘤研究的关注点。

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IL-33的动态调控

IL-33的表达和活性是动态的（图2）。总而言之，深入了解IL-33在不同细胞群体中的来源、途径和生物活性，能够理解为什么关于IL-33在肿瘤发生和癌症进展中的作用的文献出现差异，并评估IL-33作为治疗新靶点的潜在价值。

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影响IL-33活性的其他混杂因素

6.1 IL-33的核功能

多项研究表明，核内IL-33参与调节细胞内多条细胞信号通路，如NF-κ B信号通路、JAK-STAT信号通路、SMAD信号通路等（图3）。这增加了IL-33在癌症中作为可溶性细胞因子或警报素的作用的复杂性，即IL-33作为核转录抑制因子也可能通过调节关键的癌症相关信号通路，进而影响癌症结果。需要注意的是，目前关于IL-33的研究主要集中在IL-33作为细胞外警报素的作用，而关于IL-33在细胞核内的作用仍是IL-33的最大谜题。

6.2 可溶性ST2

前文已提到IL-33的受体ST2具有四种变异体。其中sST2还可能通过与未知受体结合作为细胞外配体发挥作用，提示其作为炎症介质或生长因子的潜在作用。

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小结

 越来越多的数据表明了IL-33/ST2轴的重要性，IL-33表达和释放的细胞环境可能导致相反的生物学结果。未来需要进一步研究来阐明调节IL-33/ST2生物学作用的机制。

【参考文献】

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内容整理：利德曼市场部

图文设计：三度医学 Gin

排版编辑：三度医学 Qian

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