大咖荟客室 | 王天有教授：早诊早治幼年黄色肉芽肿，为患儿争取更佳预后

幼年黄色肉芽肿（JXG）是一种罕见的良性组织细胞增生，如何早期、规范、有效地诊治JXG一直是临床医生关注的问题。近期召开的“华夏儿科血液肿瘤高峰论坛暨儿科血液肿瘤高研班暨儿童肿瘤管理研究论坛”中，中华医学会儿科学分会主任委员、国家儿童医学中心、首都医科大学附属北京儿童医院王天有教授基于文献数据和临床实践精彩讲解了JXG诊断和治疗的思路及策略，知识点丰富全面，为我们对JXG的学习提供了一手宝贵资料。本文整理精要内容如下，希望能对大家有所帮助。

JXG概述：疾病认识不断深入，JXG全貌逐渐展开

分类系统细化演进，走出精准诊断第一步

关于JXG在组织细胞疾病中的归类，最早可以追溯到1997年1月，BE Favara等在国际组织细胞学会上，根据细胞来源及生物学行为将组织细胞病分为三大类，其中JXG被归为树突状细胞（DC）相关性疾病。

随着对疾病研究和认识的深入，分类系统也在不断演进和细化。2015年，国际组织细胞学会根据临床表现、病理、免疫表型及基因突变，将组织细胞疾病进行了五分类，即LCMRH分类，JXG属于C组——皮肤非朗格罕组织细胞增生症中的黄色肉芽肿。

了解流病特征，识别临床表现：明确诊断的重要关口

JXG全球发病率在1/100万左右，是最常见的非朗格罕组织细胞增生症；多发生于婴儿期或幼儿期，1岁以内发病多见，且男性发病率相对较高。

临床表现方面，JXG以皮肤黄色或红色的结节或丘疹为主要表现。根据累及范围分为皮肤型JXG和系统性JXG（SJXG），前者仅累及皮肤、好发于头颈部，多数患者皮损为单发、直径通常<2 cm，边界清晰，较表浅、局限于真皮层；皮损可合并中央破溃、结痂及表面毛细血管扩张，早期时颜色更红、隆起更明显，随病变成熟、脂质化程度加深，更偏向黄色，常呈扁平状。

SJXG在所有JXG中约占4%~15%，累及≥1个皮肤以外的器官，常见部位包括眼睛、皮下软组织/肌肉、中枢神经系统（CNS）、肝、脾、肺、肾等，骨、血液系统、肾上腺、胃肠道、淋巴结、心脏等也可累及，临床表现随累及部位不同而各异。需要注意的是，SJXG不一定伴有皮肤症状；二者同时存在时，皮肤受累通常先于其它部位病变出现。

重视特殊受累部位，提升早诊早治率

①眼部受累：警惕致盲并发症，积极请眼科参与诊治

JXG患者眼部受累比例为0.3%~10%，危险因素包括年龄≤2岁、多发皮肤皮损及新诊断JXG。眼部JXG多数为单侧孤立病灶、无皮肤受累，常累及虹膜、结膜、眼睑、脉络膜、眼眶；最常见症状为眼睛发红、虹膜肿物、前房积血和结膜肿物。

早诊早治对预防可能致盲的并发症，如前房积血、青光眼等至关重要，建议在JXG诊断和治疗过程中积极请眼科医生参与，尽量做到早发现早治疗。

②CNS受累：起病年龄更大，预后不良风险更高

JXG累及CNS约占1%~2%，是SJXG最常累及的皮肤外部位，患者可无皮肤JXG、仅有CNS病灶；相较于无CNS病变患者，合并CNS病变的JXG患者起病年龄更大，诊断时的并发症和治疗后的永久后遗症更多，同时也会有较高的致死率和致残率。因此，对于年龄较大的JXG患儿，尤其应警惕是否伴有CNS受累。

CNS受累的临床表现多为与脑实质或垂体损害相关的症状，如癫痫、共济失调、硬膜下积液、颅内压升高、发育迟缓、中枢性尿崩症；后遗症包括垂体功能障碍、中枢性尿崩、癫痫、智力发育迟滞、肿瘤压迫导致的视力障碍，与病灶具体部位有关。

发病机制持续探索，诊断手段逐渐成熟

决定临床表现，推动治疗进步：发病机制连接基础与临床

发病机制的研究是推动治疗进步的基础。有研究发现，JXG与朗格罕组织细胞增生症（LCH）一样，存在MAPK通路的异常，包括RAS-RAF-MEK-ERK蛋白的激活，最常见BRAF V600E变异；此外研究还发现JXG存在NF1或NF2的胚系突变。

内在病理机制与外在临床表现息息相关。与LCH一致的是，ERK激活的分化阶段决定了JXG的临床表现。具体言之，造血干细胞或未分化的髓系DC前体细胞激活突变可导致多病灶播散性疾病，而组织受限前体细胞突变可导致有限组织内病变的多病灶疾病，分化程度更高的组织受限前体细胞突变可导致单一病变，这就对应了JXG不同的受累范围。

以病理学为金标准，实验室与临床全面鉴别诊断

病理学活检是JXG确诊的“金标准”，组织学特点主要有：组织细胞弥漫浸润，皮肤型JXG多位于真皮层；细胞核呈圆形或卵圆形，无核沟；胞浆丰富，呈淡红色、泡沫状或黄色；Touton多核巨细胞为其组织病理特征。需要注意的是，Touton样巨细胞多见于但并不限于JXG，数量差异也很大，需结合免疫组化综合判断。

JXG的免疫组化特异性标志物为因子XⅢa、CD68、CD163、肌束蛋白及CD14阳性，CD1a、S100、CD207（Langerin）和（或）Birbeck颗粒阴性。侵犯黏膜的JXG病灶，有时也可能为CD68、因子XⅢa阴性，必要时进行多部位取材活检。

此外，CD68、CD163、CD207（Langerin）和因子XⅢa是鉴别诊断LCH、Erdheim-Chester病（ECD）/JXG和Rosai-Dorfman 病（RDD）的重要标志物（表1）。JXG患者合并BRAF V600E突变的诊断，尚存在争议，部分学者认为应诊断为ECD，但也有学者提出ECD是JXG非皮肤受累的一种变异形式。

表1  JXG免疫组化鉴别诊断

临床中，JXG常与其他疾病合并出现，包括多发性神经纤维腺瘤（1型）和幼年粒单细胞白血病（JMML）。合并JMML的JXG常先于或与JMML同时出现，提示JXG可能继发于某些血液系统疾病，诊断时应注意寻找原发病。

分型分层论治，个体化选择局部/系统疗法

皮肤型JXG：多为自然消退，必要时手术可治愈

JXG治疗策略的制订主要依据疾病临床分型及严重程度。皮肤型JXG多呈自限性，皮损可于数月至数年内自然消退，部分病例观察即可、无需治疗，影响生活质量者手术切除可治愈。既往报道的一份基于亚洲患者研究的数据显示，57.7%的患者可自发完全缓解，平均缓解时间为18.7个月，且单发与多发病灶患儿缓解时间相当；仅1例患者病变体积增大。

SJXG：累及重要器官需积极干预

SJXG患者中，部分系统性病变会自行消退，但累及CNS、肝、脾、骨髓者病情进展快、致死率高，需积极干预治疗，主要采用化疗和手术治疗。对于单个病灶且可切除者，首选手术切除，可有效缓解症状甚至治愈。如果累及垂体等特殊部位，可考虑放疗，但需注意远期后遗症风险。临床实践中需根据患者具体病情，个体化选择治疗方案，必要时予以联合治疗。

目前虽然尚无标准化疗方案，但基于JXG和LCH均为DC相关疾病，多篇病例报道LCH化疗方案治疗SJXG疗效明显，常用药物包括糖皮质激素、长春新碱、甲氨蝶呤、依托泊苷、环孢素等。另有研究表明长春新碱和糖皮质激素的应用、克拉曲滨联合阿糖胞苷均可提高化疗疗效。克拉曲滨或阿糖胞苷单药或联合也是难治患者二线治疗的主要方案。

国家儿童医学中心既往发表的一项单中心回顾性研究中，基于国际组织细胞学会LCH-Ⅲ和LCHS 2005方案，研究者为SJXG患者制订了一线和二线治疗方案（表2）。一线治疗无法控制病情进展，或肝、脾、血液系统、CNS或肺受累的患者，均采用二线治疗。最终结果显示，一线和二线治疗应答率分别为40%和66.7%。

表2  国家儿童医学中心SJXG一线和二线系统治疗方案

CNS受累对预后影响：尚待大样本研究明确

上述研究的预后分析部分显示：合并与不合并CNS受累患者2年无事件生存（EFS）率分别为50%和75%，提示CNS受累可能不会影响长期生存，但可能遗留永久性后遗症；日本的一项回顾性研究也得到了一致结论，且永久性后遗症发生率高达75%。但国内另一项研究显示CNS受累者死亡率显著高于非受累者；CNS病灶单发或多发、是否合并其他部位JXG，对患者预后无显著影响。

总体而言，CNS受累的SJXG患者预后因素尚待更多更大样本量的研究进一步明确，为临床预后评估及治疗决策提供更多依据。现阶段我们能做的，是尽量早期诊断、早期有效治疗，为患儿争取更佳预后！

专家介绍

王天有

首都医科大学附属北京儿童医院

主任医师、二级教授、博士生导师

国务院政府特殊津贴、中国儿科医师奖、国之名医获得者

中华医学会理事

中华医学会儿科学分会主任委员

中国医师协会儿科医师分会副会长

国家卫生健康儿童用药专家委员会主任委员

中国医促会儿科学分会主任委员

中华儿科杂志主编

中国小儿血液与肿瘤杂志主编

中国小儿急救杂志、中国实用儿科杂志等十余家杂志副主编、编委

编辑 | 赵薇

审核 | 王天有

排版 | Winnie

打赏